促紅細胞生成素的5大作用

張怡堃，解放軍306醫院，血液科

良好的血液循環是組織細胞獲得充足的氧和營養物質供應並排除代謝產物基本保證。各種原因引起組織器官血液灌注量減少時常發生缺血性損傷，而缺血的組織、器官經恢復血流灌注後不但不能使其功能和結構恢復，反而加重其功能障礙和結構損傷的現象稱為缺血-再灌注損傷（ischemi-a-reperfusion injury）。肝缺血再灌注損傷(Hepatic ischemia reperfusion injury HIRI)是肝臟外科手術期間非常重要的併發症，一些長時間的肝臟大手術尤其是肝臟移植手術往往會存在肝臟缺血的過程，同時肝缺血再灌注損傷還可以影響肝切除後肝臟的再生及肝功能的恢復，因此，如何進行圍術期的肝臟保護研究，合理用藥，防治肝臟缺血再灌注損傷將具有重要的臨床意義。

肝缺血再灌注損傷主要產生機制主要為（1）氧自由基生成：（2）鈣超載的損傷作用；（3）細胞凋亡；（4）炎性介質的釋放；（4）kupffer細胞激活及中性粒細胞的聚集、黏附並活化，增強與內皮細胞黏附 ；（5）內皮素（ET）和一氧化氮（NO）濃度的失衡；（6）血小板激活因子的作用；（7）微循環功能障礙等。HIRI是由於各種機制相互影響，綜合作用的結果。

促紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）是一種刺激骨髓造血的糖蛋白類激素，是一種含唾液酸的酸性蛋白。人類EPO基因位於7號染色體長臂22區，相對分子量為34，000，有4個糖基化位點。自從1989年美國Amgen公司在國際上首次研製成功重組人紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）, 其理化性質和生物學活性與天然內源性紅細胞生成素相同。EPO 通過與靶細胞上特異性的EPO 受體(erythropoietin receptor，EPO-R)結合發揮生物效應。傳統認識中，EPO 是一種作用於骨髓造血細胞，促進紅系祖細胞增生、分化和成熟的內分泌激素，對機體供氧狀況發揮重要的調控作用。隨著近年來研究不斷深入，對於 EPO 的認識產生了一次革命性的飛躍，EPO 還可表現出非促紅細胞生成作用。最近的研究認為EPO是一種由缺氧誘導因子( hypoxia-inducibh factor, HIF)家族誘導產生的多功能細胞因子超家族成員,對於多種器官均有保護作用。

研究已經發現，EPO 不僅在腎臟和肝臟中分泌，而且在腦、卵巢、輸卵管、子宮和睾丸都有 EPO 的分泌，而 EPO 受體在骨髓的紅細胞的前體細胞（erythroidprecursors）、巨核細胞（megakar -yocytes）、內皮細胞、腦的一些區域培養的神經元細胞以及胎盤、腎臟、心臟、肝臟均有表達。現有研究顯示：rHuEPO 可與機體各處的 EPO-R 受體結合，發揮器官保護作用。目前，國內外研究報道，rHuEPO 對心、腦、腎等的 IRI 有保護作用，尤其對心、腦缺血再灌注損傷研究較多，而對肝臟的IRI的保護作用研究較少。研究表明促紅細胞生成素除能調節紅細胞生成以增加組織供氧外，還具有抗氧化、抗凋亡、抗炎及促進血管生成的作用，在對肝臟缺血再灌注損傷的保護具有一定的生物學機制。

1、清除自由基，抗氧化作用。

氧自由基的產生是肝IRI產生的重要機制之一。中性粒細胞粘附於內皮細胞後,呼吸爆發產生大量氧自由基，它不僅引起內皮細胞介導的血管舒張功能障礙，還對炎性細胞具有很強的趨化作用，進一步加重炎症反應的惡性循環過程，最後導致心肺等重要器官等功能的嚴重損傷。超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismutase, SOD)量下降及MDA水平上升是氧自由基損傷的依據。實驗表明EPO能增強腦中超氧化物歧化酶、谷光甘肽過氧化酶、過氧化氫酶等抗氧化酶的活性下調肝丙二醛（MDA）水平。 王硯青等使用EPO對大鼠心肌IRI模型進行研究，發現EPO能降低心肌組織MDA含量，增加心肌組織谷光甘肽過氧化酶（GSH-PX）及SOD活性。

2、減輕鈣超載

研究表明EPO 可通過調節Ca2 + 內流發揮作用。當EPO 與EPOR 結合後, EPOR 即被激活並直接作用於Ca2 + 通道,通過去極化抑制Ca2 + 內流,從而減少了突觸小泡釋放的谷氨酸鹽對神經細胞的損傷。王硯青等使用EPO對大鼠心肌IRI模型進行研究，同時發現促紅細胞生成素顯著降低再灌注室性心律失常的發生，明顯減輕缺血一再灌注對心肌超微結構的損傷，對大鼠 MIRI 有明顯的保護作用，其機制可能與減輕氧自由基及鈣超載損害有關。

3、 抗凋亡作用

凋亡是在一定病理生理條件下的程序性死亡,在各種損傷中占重要地位。研究表明EPO 是一種抗凋亡因子,能抑制血管內皮因子發生凋亡，刺激內皮前體細胞有絲分裂，誘導細胞間質金屬蛋白酶-2的產生，並促進血管的的形在。Koury 等報道EPO 調節紅細胞生成的一種主要機制就是防止紅系祖細胞凋亡。此外EPO 還具有減少神經元 、心肌細胞 、腎小管上皮細胞 、視網膜神經節細胞(RGCs) 、血管內皮細胞及人乳腺癌細胞(MCF27) 凋亡的作用,其機制與保持線粒體膜穩定、上調bcl22 、bcl2X(L) 以及下調caspase23有關。

4、 抗炎作用：

EPO 能減少許多致炎因子的釋放、減輕炎性細胞的浸潤從而發揮重要的抗炎作用。Villa 等 報道EPO 能顯著減少腦梗死區內的致炎因子如干擾素2γ、TNF2α、IL26 等的釋放,減輕炎性細胞如星形細胞及小膠質細胞的浸潤;Brines 等報道在鼠實驗性的自身免疫性腦脊髓炎及鼠鈍器腦外傷模型中,EPO能明顯減輕神經炎症反應; Patel 等報道EPO 預處理能減少腎缺血/ 再灌注損傷中白細胞的浸潤; Sezgin 等研究肝缺血/ 再灌注損傷時發現EPO預處理能減少血TNF2a 、IL-2從而減輕肝臟的組織病理損害。

5、促進血管生成作用

維護血管結構和功能在各種損傷修復中占重要的地位。血管生成主要是由血管內皮生長因子(vascular endothelial growth-factor,VEGF)介導的。大量表達的VEGF與血管內皮細胞表面的受體酪氨酸激酶結合，進一步觸發細胞內的下游級聯信號通路，啟動血管生成。EPO 能通過促進血管內皮細胞增生和增加基質金屬蛋白酶- 2 生成, 介導早期血管生成以及促進細胞分化,同時介導晚期血管生成。而且EPO 在促進毛細血管生成的同時並不削弱細胞之間緊密連接, 因而不會增加滲出。

用法用量（商品名：益比奧(重組人促紅素注射液(CHO細胞))）

1、腎性貧血本品應在醫生的指導下使用，可皮下注射或靜脈注射，每周分2~3次給葯，也可每周單次給葯。給藥劑量和次數需依據病人貧血程度、年齡及其它相關因素調整，以下方案供參考： 治療期： 每周分次給葯：開始推薦劑量為血液透析患者每周100~150國際單位(IU)/公斤體重，非透析病人每周75-100IU/公斤體重。若紅細胞壓積每周增加少於0.5vol%，可於4周后按15-30IU/公斤體重增加劑量，但最高增加劑量不可超過30IU/公斤體重/周。紅細胞壓積應增加至30-33vol%，但不宜超過36%。 每周單次給葯：推薦劑量為成年血透或腹透患者每周10000國際單位(IU)。 維持期： 每周分次給葯後如果紅細胞壓積達到30-33%或血紅蛋白達到100-110克/升，則進入維持治療階段。推薦將劑量調整至治療期劑量的2/3。然後每2-4周檢查紅細胞壓積以調整劑量，避免紅細胞生成過速，維持紅細胞壓積和血紅蛋白在適當水平。 每周單次給葯後如果紅細胞壓積或血紅蛋白達到上述標準，推薦將每周單次給葯時間延長(如每兩周1次給葯)，並依據病人貧血情況調整使用劑量。 2、外科圍手術期的紅細胞動員 適用於術前血紅蛋白值在100-130克/升的擇期外科手術病人(心臟血管手術除外)，使用劑量為150IU/公斤體重，每周3次，皮下注射，於術前10天至術後4天應用，可減輕術中及術後貧血，減少對異體輸血的需求，加快術後貧血傾向的恢復。用藥期間為防止缺鐵，可同時補充鐵劑。 3、腫瘤化療引起的貧血 當病人總體血清紅細胞生成素水平>200mu/ml時，不推薦使用本品治療。臨床資料表明，基礎紅細胞生成素水平低的病人較基礎水平高的療效要好。起始劑量150IU/公斤體重/次，皮下注射，每周三次。如果經過8周治療，不能有效地減少輸血需求或增加紅細胞比容，可增加劑量至200IU/公斤體重/次，皮下注射，每周三次。如紅細胞比容>40%時，應減少本品的劑量直到紅細胞比容降至36%。當治療再次開始時或調整劑量維持需要的紅細胞比容時，本品應以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非常快的紅細胞比容增加(如：在任何2周內增加4%)，本品也應該減量。 4、使用方法 採用無菌技術，打開藥瓶，將消毒針連接消毒注射器，吸入適量藥液，靜脈或皮下注射。如果為預充式注射器包裝，拔掉針護帽，直接靜脈或皮下注射

不良反應

1、一般反應：少數病人用藥初期可出現頭痛、低熱、乏力等，個別病人可出現肌痛、關節痛等，絕大多數不良反應經對症處理後可以好轉，不影響繼續用藥，極個別病例上述癥狀持續存在，應考慮停葯。 2、過敏反應：極少數患者用藥後可能出現皮疹或蕁麻疹等過敏反應，包括過敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時，建議先使用少量，確定無異常反應後，再注射全量；如發現異常，應立即停葯並妥善處理。 3、心腦血管系統：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識障礙、痙攣發生，甚至可引起腦出血。因此在紅細胞生成素注射液治療期間應注意並定期觀察血壓變化，必要時應減量或停葯，並調整降壓藥的劑量。 4、血液系統：隨著紅細胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應注意防止血栓形成。 5、肝臟：偶有GOT和GPT的上升。 6、胃腸：有時會有噁心、嘔吐、食欲不振、腹瀉的情況發生。

禁忌

以下患者禁用： 1、未控制的重度高血壓患者。 2、對本品及其他哺乳動物細胞衍生物過敏者，對人血清白蛋白過敏者。 3、合并感染者，宜控制感染後再使用本品。

注意事項

特別注意： 1、文獻報道，在慢性腎衰患者的臨床研究中，促紅細胞生成刺激劑(ESAs)給葯後，當血紅蛋白水平≥13g/dL時，患者發生死亡、嚴重心血管事件和中風的風險增加。 採用個性化給藥方案，以達到並保持患者血紅蛋白水平在10g/dL～12g/dL範圍內。 臨床研究中，對於血紅蛋白水平≥13g/dL的慢性腎衰患者給予ESAs治療時，其發生死亡、嚴重心血管事件和中風的風險較高。對ESA治療應答不充分的慢性腎衰患者發生心血管事件和死亡的危險比其他患者高．在對癌症患者進行的臨床對照研究中，ESAs可增加死亡和嚴重心血管事件發生的風險。這些事件包括心肌梗死、中風、充血性心力衰竭、血透血管通路血栓。這些風險的產生可能與血紅蛋白水平在兩周內升高超過1g/dL有關。 2、文獻報道，在對乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、淋巴癌和宮頸癌患者進行的臨床研究中，ESAs可縮短患者的生存期和/或增加腫瘤進展或複發的風險。 為降低包括嚴重心血管栓塞事件在內的這些風險，應使用可避免紅細胞輸注的 最小劑量。 ESAs僅用於由骨髓抑制性化療引起的貧血。 ESAs不適用於骨髓抑制治療患者貧血癥狀消除時。 化療療程結束後，應停止使用ESAs。 3、文獻報道，對圍手術期未進行預防性抗凝處理患者應用重組人促紅素可增加患者發生深部靜脈血栓的幾率。應注意深部靜脈血栓的預防。 4、文獻報道，對於單純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)和重症貧血的患者，伴有或不伴有其它血細胞減少，有報道伴有促紅素中和抗體出現。上述報道主要見於皮下給予ESAs治療的CRF(慢性腎衰)患者。另有報道，PRCA也見於採用干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎過程中給予ESAs的患者。若患者突然對本品失去反應，並伴重症貧血及網織紅計數降低，應立即評估本品失效的原因，包括促紅素中和抗體的出現。如懷疑為與抗促紅素抗體有關的貧血，則應停用ESAs。對抗體介導性貧血患者，應永久停用重組人促紅素。因為抗體可能產生交叉反應，也不可換用其他ESAs藥物。 一般注意： 1、生物製品的胃腸外給葯，應注意過敏或其他不良反應的發生； 2、本品用藥期間應定期檢查紅細胞壓積(用藥初期每星期一次，維持期每兩星期一次)，注意避免過度的纖細胞生成(確認紅細胞壓積36vol%以下)，如發現過度的紅細胞生長，應採取暫停用藥等適當處理。應用36000IU/支規格的本品時，還應定期檢查血紅蛋白(每1至2個星期檢查一次)，當血紅蛋白高於120g/L時，不建議繼續給葯，如發現過度的紅細胞生長，應採取適當措施。 3、接受治療的CRF患者中罕見有血卟啉病加重。對血卟啉病患者，應慎用重組人促紅素。 治療期間，可能發生絕對性或功能性缺鐵。功能性缺鐵時，鐵蛋白水平正常，但轉鐵蛋白飽和度降低，共原因可能是因為不能迅速動員和釋放體內的儲存鐵以滿足促紅素刺激作用下骨髓造血加快對鐵的需求。轉鐵蛋白飽和度應≥20%，鐵蛋白應≥100ng/ml。本品治療前和治療期間，應對患者進行鐵狀態評估，評估指標包括：轉鐵蛋白飽和度(指血清鐵與轉鐵蛋白結合能力的比值)和血清鐵蛋白。實際上所有患者最終都需要補鐵以提高或維持轉鐵蛋白飽和度，使其滿足應用本品促進的紅細胞生成所需。手術病人使用本品，應在整個治療過程中補充足夠的鐵用以支持紅細胞生成並避免儲存鐵的耗盡。 4、本品治療期間會引起血壓升高，因此治療開始前患者血壓應得到充分的控制。 治療早期，當紅細胞壓積升高時，約25%的透析患者需要開始或加強抗高血壓的治療。 應用本品治療期間，需嚴格監測和控制患者血壓。應告知患者進行抗高血壓治療和飲食限制的重要性。若血壓難以控制，減少或停用本品，會使血紅蛋白降低。 如果在任何2周的時間內，血紅蛋白上升超過1g/dL，建議減少本品的使用劑量，因為高血壓加重可能與血紅蛋白增長速度過快有關。對於進行血液透析治療的CRF患者，若臨床上具有明顯的缺血性心臟病或充血性心衰，應仔細調整本品的使用劑量，使血紅蛋白水平達到並保持在10-12g/dL之間。 5、對具有癲癇發作或血液病(如鐮刀型紅細胞貧血症，骨髓增生異常綜合症或高凝血症)病史患者的用藥安全性和有效性尚未明確。 鑒於治療的前90天，癲癇發生的風險增加，應嚴密監控血壓和先兆神經癥狀。在此期間，患者應避免從事有潛在危險的活動如駕駛或操作重型機械。 6、血液透析期間，使用本品的患者需要加強肝素抗凝治療，以預防人工腎臟凝血栓塞。 對伴有缺血性心臟病或充血性心衰的成年CRF患者治療時，與達標紅細胞壓積 為30%者相比，達標紅細胞壓積為42%(正常紅細胞壓積)的患者發生血栓事件(包 括血管通路血栓)的風險較高。對於先前就患有心血管疾病的患者，應嚴密監控。 7、對有心肌梗塞、肺梗塞、腦梗塞患者，有藥物過敏症病史的患者及有過敏傾 向的患者應慎重給葯。 8、葉酸或維生素B 12不足會降低本品療效。嚴重鋁過多也會影響療效。 9、應用本品有時會引起血清鉀輕度升高，應適當調整飲食，若發生血鉀升高，應遵醫囑調整劑量。 10、西林瓶或預充式注射器有裂縫、破損者，有混濁，沉澱等現象不能使用。本產品開啟後，應一次使用完，不得多次使用。 11、運動員慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對孕婦及哺乳婦女的用藥安全性尚未確立。處方醫師應充分權衡利弊後決定是否使用本品。

兒童用藥：對早產兒、新生兒、嬰兒用藥的安全性尚未確立。處方醫師應充分權衡利弊後決定是否使用本品。

老年用藥：高齡患者應用本品時，要注意監測高血壓及紅細胞壓積，並適當調整用藥劑量與次數。

藥物過量：可能會導致紅細胞壓積過高，引起各種致命的心血管系統併發症。

藥理毒理：促紅細胞生成素(EPO)是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用於骨髓中紅系造血祖細胞，能促進其增殖、分化。本品為重組人紅細胞生成素(rhEPO)，與天然產品相比，生物學作用在體內、外基本一致。藥效學試驗表明，本品可增加紅系造血祖細胞(CFU-E)的集落生成率，並對慢性腎功能衰竭性貧血有明顯的治療作用。

葯代動力學：皮下注射給葯吸收緩慢，2小時後可見血清紅細胞生成素濃度升高，血葯濃度達峰值時間為18小時，骨髓為特異性攝取器官，藥物主要為肝臟和腎臟攝取。促紅素給葯後大部分在體內代謝，動物(大鼠)實驗表明，除肝臟外，還有少部分藥物在腎、骨髓和脾臟內降解。腎臟不是紅細胞生成素的主要排泄器官，使用紅細胞生成素的貧血患者，藥物以原形經腎臟排泄的量小於10%。

貯藏：2-8℃，避光保存和運輸。

包裝

36000國際單位/支包裝為：西林瓶裝，1瓶。 其他規格包裝為：西林瓶裝，1瓶；預充式注射器，5支。

有效期：24個月。

執行標準：36000國際單位/支