頂級期刊齊發文：迷途的巨噬細胞終於被科學家拯救，成為癌症免疫治療悍將｜奇點猛科技

巨噬細胞，作為固有免疫的重要組成部分，通常扮演抵禦病原體入侵的「排頭兵」和激活適應性免疫的「通信兵」。但是，在腫瘤環境中，它卻禁不住腫瘤細胞釋放的一些信號分子的「誘惑」，變成了「叛軍」：它不僅阻止T細胞等攻擊腫瘤細胞，還會分泌生長因子滋養腫瘤細胞，促進腫瘤血管的生成，導致腫瘤細胞轉移擴散[1]。據統計，巨噬細胞可占腫瘤總重量的一半[2]！面對如此眾多的 「叛變」巨噬細胞，有沒有方法改變腫瘤環境，對巨噬細胞進行「再教育」，使其「洗心革面」，重新發揮抗癌作用呢？

近日，兩名女科學家的研究成果給出了答案：Jennifer Guerriero利用一種酶抑制劑、Sharareh Gholamin利用一種抗體，殊途同歸，對巨噬細胞進行了「再教育」，使其再次發揮抗癌作用，在小鼠模型中，腫瘤生長變慢或消退並不再轉移！她們的研究成果分別發表在《自然》[3]、《科學 轉化醫學》[4]上。

左為Jennifer Guerriero，右為Sharareh Gholamin

Guerriero來自達納法伯癌症中心，她和其他研究人員利用一種名叫TMP195的酶抑制劑，在乳腺癌小鼠模型中，使巨噬細胞「改邪歸正」，縮小了腫塊並阻止了肺轉移。當TMP195與化療藥物或其PD-1抑制劑聯合使用時，提高了相應的療效和耐受性。

早在2013年，研究人員就發現TMP195能夠在體外，讓巨噬細胞「洗心革面」，使其從促進腫瘤生長的「叛軍」轉變為攻擊腫瘤組織的「卧底」[5]。TMP195是IIa類組蛋白去乙醯化酶（Class IIa HDAC）的抑制劑。在腫瘤環境中，腫瘤細胞藉助IIa類HDAC來調節巨噬細胞的增殖和分化。通常情況下，這種酶會使巨噬細胞走上有利於腫瘤細胞生長的「邪路」。TMP195與此酶結合後，阻斷了腫瘤細胞的「誤導」途徑，使巨噬細胞「改邪歸正」，走上抑癌的正確道路。

鑒於此前的研究，Guerriero及其團隊猜想TMP195也能在體內對巨噬細胞進行「再教育」，誘發抗腫瘤固有免疫反應以使腫瘤消退。他們選取了一種能夠模擬乳腺癌的小鼠模型，在這種小鼠中，晚期癌變和肺轉移是由巨噬細胞控制的。

研究人員先給小鼠連續5天注射TMP195，看看小鼠腫瘤中的巨噬細胞能否接受TMP195的「再教育」。他們發現小鼠的腫瘤部位確實發生了一系列免疫反應：促癌的巨噬細胞數量減少了，而新的抑癌巨噬細胞增多了，並激活了殺傷癌細胞的T細胞。此外，TMP195還減少了腫瘤中血管的異常分支、增加了腫瘤的凋亡、減少了腫瘤的增殖！這說明腫瘤中的巨噬細胞並非「冥頑不靈」，經過「再教育」，還是會「迷途知返」的。

接受TMP195治療後，抑癌的巨噬細胞增多了

於是，研究人員又根據小鼠腫塊的大小，分別給予13天到24天的TMP195治療。在13天時，小鼠的腫瘤增長速度明顯降低了；24天時，小鼠肺部的癌細胞轉移灶數量和大小都明顯減小了！

接受TMP195治療24天，小鼠肺部轉移灶數量較對照組少

取得這樣的成績，究竟是接受了「再教育」的巨噬細胞獨家貢獻呢，還是另有隱情呢？研究人員又分別採用缺乏某一類免疫細胞的小鼠進行了TMP195治療，發現缺乏巨噬細胞和缺乏CD8+T細胞（殺傷性T細胞）的小鼠，其TMP195抗腫瘤活性降低了。這說明TMP195的抗腫瘤效果是由巨噬細胞和CD8+T細胞共同產生的。

故事到這裡還沒有結束，研究人員想知道接受了「再教育」的巨噬細胞還能做些什麼。於是，他們將TMP195治療同化療藥物（卡鉑和紫杉醇）以及PD-1抑制劑一起使用，看看這樣的聯合療法會產生什麼樣的效果。研究發現TMP195誘導的巨噬細胞抗腫瘤作用能夠提高化療或PD-1抑制劑的療效和耐受性！看來巨噬細胞經過「再教育」還是大有可為的。

TMP195與PD-1抑制劑聯合使用，增加了PD-1抑制劑的療效和耐受性

該研究的聯合通訊作者Anthony Letai說：「一旦巨噬細胞『改邪歸正』，就會成為免疫系統攻擊腫瘤的策劃者。我們的研究結果表明，IIa類HDAC抑制劑可以成為癌症治療中激活潛在的抗癌巨噬細胞的有效途徑。癌症治療的未來可能涉及固有免疫和適應性免疫的相互配合，調動固有免疫系統是癌症治療中令人興奮的前沿！」[6]

Anthony Letai（dana-farber.org）

斯坦福大學醫學院的Sharareh Gholamin，一直致力於兒童腦瘤的免疫治療。她採用的是一種名叫Hu5F9-G4的抗體，在5種兒童腦瘤異種移植的小鼠模型中測試了這種抗體的療效。Hu5F9-G4成功地抑制了腫瘤生長及腦髓、骨髓的癌細胞轉移，並通過增強巨噬細胞的募集作用延長了小鼠的生存時間，並且對正常組織沒有毒性。

Hu5F9-G4抑制了小鼠腦瘤的發展（左為對照組小鼠，右為實驗組小鼠）

Hu5F9-G4是CD47免疫檢查點抑制劑。CD47作為一種「別吃我」信號物質，廣泛表達於多種細胞表面。癌細胞表面也會表達CD47，它與巨噬細胞表面的配體SIRPα結合後，就抑制了巨噬細胞的吞噬功能。同時癌細胞表面還會表達一些「吃我」的信號物質（如鈣網蛋白），這些「吃我」信號物質是癌細胞特有的，在正常細胞表面通常不表達。巨噬細胞的吞噬作用取決於這些「吃我」信號和「別吃我」信號之間的平衡[7]。因此，通過阻斷CD47-SIRPα信號通路，巨噬細胞就可以被誘導，選擇性地吞噬癌細胞，但並不影響正常細胞[8]。

（A）CD47與SIRPα結合，巨噬細胞不吞噬腫瘤細胞；（B）CD47被抗體結合，腫瘤細胞被吞噬（liferaftgroup.org）

實際上，CD47抑制劑是腫瘤免疫治療的「新貴」。目前，有多家公司正在研髮針對CD47的藥物，這其中就包括本文的聯合通訊作者，斯坦福大學Irving L. Weissman教授，創辦的Forty Seven（這個名字應該是直接來源於CD47），該公司的產品之一就是 Hu5F9-G4。

Irving L. Weissman

這次，Gholamin及其研究團隊在兒童腦瘤異種移植小鼠模型中證實Hu5F9-G4也是有效的，這意味著Hu5F9-G4是多種兒童中樞神經惡性腫瘤的潛在的、既安全又有效的治療藥物。

以上兩項研究表明，經過「再教育」，巨噬細胞吞噬作用的激活不僅可以直接產生治療效果，還可以激發其他細胞以增強抗癌效果[9]。因此，充分利用固有免疫將能夠改善多種類型腫瘤的治療效果。我們期待更多腫瘤免疫治療的新突破。

參考資料：

[1] Biswas SK， Mantovani A. 2010. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets： cancer as a paradigm. Nat Immunol 11：889-96

[2] Morrison C. 2016. Immuno-oncologists eye up macrophage targets. Nat Rev Drug Discov 15：373-4

[3] Guerriero, J. L. et al.2017. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages.Nat 543：428–432

[4] Gholamin, S. et al.2017. Disrupting the CD47?SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti?CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors. Sci. Transl. Med 9.eaaf2968

[5] Lobera, M. et al.2013. Selective class IIa histone deacetylase inhibition via a nonchelating zinc-binding group. Nat. Chem. Biol 9:319–325

[6]http://www.dana-farber.org/Newsroom/News-Releases/Novel-compound-that-engages-second-arm-of-immune-system-reduces-breast-tumors-and-metastases-study-shows.aspx

[7] Vonderheide RH. 2015. CD47 blockade as another immune checkpoint therapy for cancer. Nat Med 21：1122-3

[8]M. P. Chao, S.J . et al.2010. Calreticulin is the dominant pro-phagocytic signal on multiple human cancers and is counterbalanced by CD47. Sci. Transl. Med. 2, 63ra94

[9] Villanueva MT.2017. Re-educating macrophages. Nat Rev Drug Discov 16：313