光遺傳學揭開神秘面紗，譜寫重大疾病治療新傳奇

光遺傳學是一項整合了光學、軟體控制、基因操作技術、電生理等多學科交叉的生物工程技術,其主要原理是首先採用基因操作技術將光感基因轉入到神經系統中特定類型的細胞中進行特殊離子通道或GPCR的表達。光感離子通道在不同波長的光照刺激下會分別對陽離子或者陰離子的通過產生選擇性，從而造成細胞膜兩邊的膜電位發生變化，達到對細胞選擇性地興奮或者抑制的目的。

光遺傳技術克服了傳統只用光學手段控制細胞或有機體活動的許多缺點，該技術是近幾十年來,甚至是百年來神經科學領域的重大突破。醫學的下一次革命性進展可能來自一個使神經細胞對光敏感的新技術---光遺傳學。

隨著光遺傳學技術的飛速發展，在醫學應用研究領域涵蓋多個經典實驗動物種系，並涉及動物大腦工作機制神經科學研究的諸多方面，包括神經環路基礎研究、學習記憶研究、成癮性研究、運動障礙、睡眠障礙、帕金森症模型、抑鬱症和焦慮症動物模型等應用。

光遺傳學的誕生

正如偉人所說，任何偉大的發明都不是一撮而就的，你必須站在巨人的肩膀上。2005年，來自斯坦福大學的Karl Deisseroth和Edward Boyden等人第一次將ChR2蛋白表達在了哺乳動物的神經細胞內，並發現藍光可以準確地控制神經細胞的活動。

緊接著早2006年，美國韋恩州立大學華人科學家潘卓華教授團隊開展了一項將ChR2蛋白表達於感光細胞退化的小鼠視網膜神經節細胞內，使其獲得了編碼光信號的能力。隨後，潘教授團隊使用光遺傳學臨床治療失明，並於2015年成功拿到了美國食品與藥品監督管理局（FDA）的臨床試驗批准，可在視網膜色素變性的患者身上，測試基於光遺傳學的治療方法。

光控制基因的新型療法準備進入臨床試驗

近日，來自Circuit Therapeutics公司的研究人員通過對小鼠腿部的神經打結來使得小鼠對觸碰產生過敏反應，但當研究者戳動小鼠腳並且照射黃光時，小鼠就不會產生反應。

這種療法是一種近年來利用光遺傳學進行臨床使用的方法，光遺傳學是利用光來控制基因的表達及神經衝動；今年3月份，RetroSense Therapeutics公司就開始利用光遺傳學療法進行首個臨床安全試驗來治療視網膜色素變性。

很多科學家都期待這項臨床試驗的結果，以幫助他們進行後期的研究計劃以及光遺傳學的不同應用；來自華盛頓大學的研究者Robert Gereau說道，如果傳來好消息的話或許會讓很多研究者鼓足勇氣繼續深入研究下去，而且相關的臨床試驗還為闡明治療神經性疾病的新型療法提供了一定線索。

細胞生物學新研究利器

來自阿爾伯塔大學的研究人員開發出了一種使用光控制生物細胞水平的新方法。這種工具被稱為光可切割蛋白（photocleavable protein）：PhoCl，也就是當暴露於光線時，蛋白會裂解開來，這樣科學家們就能以新的方式來研究和操縱細胞內活性。

研究人員首先利用光可切割蛋白將細胞蛋白與抑制劑連接在一起，令其無法執行正常的功能，這個過程被稱為鎖定。研究人員表示，「（然後）通過將光照射到細胞中，我們可以使光可切割蛋白裂解，從而去除抑制劑，令細胞內蛋白解鎖」，一旦蛋白被解鎖，那麼就可完成其在細胞內的正常功能。

研究人員解釋說，光敏蛋白可以被用於研究任何活細胞的內部工作。例如，光遺傳學工具廣泛應用於激活小鼠的腦活動。「我們可以利用光可切割蛋白在實驗室研究單個細菌，酵母，人類細胞，甚至整個動物，如斑馬魚或小鼠。不過首先需要將這些蛋白放入動物體內，因此我們簡單地將這種蛋白的基因剪接成DNA，利用已有技術將其插入到細胞中。」

首次利用光遺傳學控制腫瘤發生

在一項新的研究中，來自美國塔夫斯大學的研究人員基於青蛙模型首次證實利用光控制細胞之間的電信號，阻止腫瘤形成，以及在腫瘤形成後，讓它們正常化。這項研究是首次報道利用光遺傳學特異性地操縱生物電信號從而阻止癌基因誘導的腫瘤形成，和導致癌基因誘導的腫瘤消退。相關研究結果於2016年3月16日在線發表在Oncotarget期刊上。

利用光控制離子通道是一種突破性工具，它用於研究神經系統和大腦，但是光遺傳學在此之前並未用於癌症。

應用於光遺傳學的神經移植體

在一項新的研究中，來自德國弗萊堡市和瑞士巴塞爾市的研究人員開發出一種移植體，該移植體能夠對特異性的神經細胞進行基因改造，利用光刺激來控制這些神經細胞，與此同時測量它們的電活性。這種新的工具為開展全新的神經學實驗奠定基礎。相關研究結果於2013年1月3日在線發表在Lab on a Chip期刊上。

在這項研究中，來自德國弗萊堡大學伯恩斯坦中心和微型系統工程部門以及瑞士弗雷德里希米歇爾生物醫學研究所(Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research)的Birthe Rubehn和她的同事們描述了他們的移植體原型。他們報道他們將移植體原型注入到小鼠體內的初步實驗是成功的，這樣他們能夠利用激光脈衝以一種受控的方式影響大腦中的神經細胞活性。

光遺傳學讓老鼠化身殘忍殺手

來自耶魯大學的Ivan de Araujo博士及其同事發現了大腦中兩組控制小鼠獵殺行為的神經，一組協調追逐獵物，另一組則控制頸部和下頜的肌肉，兩組神經都在杏仁核中，杏仁核是人體涉及動作、感情和恐懼的區域。

通過修飾這些神經，他們可以通過激光激活這些神經，這個技術就叫做光遺傳學，研究團隊因此能夠在任何時候控制這些通路的開關。當激光關掉時，小鼠就正常行走在在籠子周圍，一旦激光打開，小鼠就會狂亂地攻擊它們路途中的任何事物：活蟋蟀、假昆蟲甚至是樹枝或者瓶蓋。它們會撲到獵物上，用爪子抓住獵物並反覆撕咬。

光遺傳學工具新希望，光碟機動鈉離子通道KR2結構被解析

日本科學家在國際著名期刊《自然》發表學術文章稱，他們解析出了光碟機動鈉離子通道蛋白KR2結構，為未來新一代的光遺傳學工具創造了可能。科研工作者們解析了KR2在中性和偏酸環境中的結構，分別代表的是靜息狀態和中間狀態的蛋白質結構。X衍射和光譜學數據顯示，Asp116的翻轉導致了席夫鹼（這裡是Lys225）的氫離子從離子通道中離開，從而有利於鈉離子的通過。

研究人員還嘗試了通過改造這個視紫紅質分子，使其可以選擇性轉運鉀離子。他們的工程改造蛋白並沒有很好的選擇性通過鈉離子，然而卻可以幫助中性分子和陰性分子的轉運。通過這些研究，這種視紫紅質可以作為新一代的光遺傳學工具。

隨著光遺傳學的發展也激發了科學家更多的想法，使用這些光遺傳學技術，能夠，並直接演示神經元激活表現出的行為結果。該技術也極有可能未來下一次醫學革命性進展。

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