腫瘤融合基因突變靶向藥物最新進展

撰文 紫薯

2017年6月9日

腫瘤融合基因突變靶向藥物最新進展

引言

最近，Loxo Oncology因為最新公布的TRK融合蛋白小分子激酶抑制劑的積極」籃子「臨床試驗數據，成為ASCO和國內外媒體熱捧的明星。那麼腫瘤融合突變是怎麼發現的，還有其它的什麼類型，究竟佔多少比例，最新的藥物研發進展如何？我們在這裡小結一下。

正文

融合基因是從兩個先前分開的基因而形成的雜合基因。融合基因的產生主要有三種情況：易位、中間缺失，或染色體倒位。

最早的有關融合基因的報道來是由Peter Nowell和David Hungerford於1960年檢測到的慢性粒細胞白血病（CML）的染色體異常，後來被指定為費城染色體[1]。1973年, Janet Rowley發現費城染色體突變實際上是由9號和22號染色體上的兩個片段融合形成的，而不是之前認為的22號染色體缺失突變造成的[2]。到了80年代初，人們才發現融合突變形成了新的雜合基因BCR-ABL。到1985年，證實了BCR-ABL是CML的主要致癌基因突變[3]。接下來，就是諾華開發的迄今為止最成功的靶向激酶小分子抑制劑格列衛（Gleevec），把致死率曾經極高的CML變成了慢性病[4]。

最早在實體瘤中發現的融合基因之一是TPM3-NTRK1 (編碼TPM3-TRKA融合蛋白)，於1986年從結腸癌組織樣品中克隆得到並報道[5]。直到2014年，TPM3-NTRK1融合突變才再次在結腸癌樣品中被重複發現[6]。

Fusion genes and their discovery methods

在2000年前，總共大約有600個融合基因被發現，主要集中在血癌樣品中。腫瘤融合基因發現的數量隨著基因測序技術的發展完善在2014年達到高峰，當年報道了超過7854例融合基因，而在此之前，總共發現的融合基因還不到2000例，而最近兩年新發現的融合基因數量也開始大幅減少，顯示多數融合基因可能已經被發現[7]。迄今為止(截止日期5-12-2017)，人們總共發現了超過10,861個癌症相關的融合基因突變(Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer) [8]。融合突變分布於幾乎所有的癌症類型。腫瘤融合基因突變不僅在診斷和預後過程中起重要的指導作用，還逐漸成為一個有效的靶向藥物研發對象[9]。

根據功能分類，腫瘤融合基因可以分為以下幾類：

激酶類、轉錄因子類、代謝酶類、Wnt信號通路類、TGFβ類、染色質修飾基因等[10]。所有這些基因都具有原癌基因屬性。它們功能的過度激活均是重要的致癌因素。而融合基因通過二聚體化等修飾，使得這些原癌基因變得持續激活，不受控制，從而成為致癌主導因素。

Discovery of fusions coincides with improved DNA sequencing technologies

我們這裡只重點小結現今可靶向的一些融合突變，也就是激酶類的融合突變。主要結合最近MSKCC發布的大規模的晚期腫瘤臨床檢測治療數據，來討論可靶向融合突變的患者比例，以及相關靶向藥物研發最新的進展。

繼在《癌症發現》上報道了860例晚期肺腺癌患者的最新診斷，治療數據之後[11]，美國最好的、最大的癌症中心之一，紀念斯隆凱特琳癌症研究中心(MSKCC, MSK)進一步在《自然醫學》雜誌上公布了其對超過萬名晚期癌症患者的基因測序及個性化診斷數據，開啟了嶄新的癌症檢測治療模式[12]。

MSK使用的二代測序技術，MSK-IMPACT（Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets）是一個更加全面的組合癌變基因測序方案。起初是基於341個癌變基因的組合，最近增加到468個。文章報道的患者數量為10336名，是截止到去年夏天的數據。最新的患者數據已經增加到超過16000名。而且，資料庫還在以每月600-800名患者的數量在增長。（資料庫地址http://cbioportal.org/msk-impact）

與傳統的全外顯子測序相比，MSK-IMPACT對基因上所有的重要區域都進行了測序，可以檢測到基因上的蛋白編碼區突變、拷貝數變化、啟動子突變和基因組重排。MSK-IMPACT能夠檢測到更詳盡的，更全面的基因融合突變。研究人員在1597名患者中都檢測到了融合基因突變，占所有患者的15%。其中最常見的分別是TMPRSS2-ERG、EGFRvIII、EML4-ALK，EWSR1-FLI1等。

在所有融合突變中，有35%是與激酶相關的突變(n=268），約佔三分之一。由於激酶融合突變大多數是功能持續獲得性突變，使得激酶融合突變成為一個有效的致癌突變指標和靶點。

有些激酶融合突變多集中在特定的腫瘤類型，如EML4-ALK、CD74-ROS1，主要集中在非小細胞肺癌（NSCLC），KIF5B-RET相關的突變主要集中在NSCLC和甲狀腺癌，FGFR2的融合突變主要發生在膽管癌，FGFR3融合突變主要集中在神經膠質瘤。而另外一些融合突變則比較均勻的分布在不同的腫瘤類型，如BRAF、NTRK1、NTRK3等。同時，MSK-IMPACT數據還揭示了51個新的融合組成片段。

大多數情況下，激酶融合突變是主要的單一驅動致癌突變，與其它驅動突變相互排斥。而普通的基因點突變很多情況下是非驅動突變。如文章中報道的ROS1融合突變有29例，（最新更新的ROS1融合突變有42例），而相應的ROS1點突變等有多達432例。絕大多數ROS1的點突變不是驅動致癌突變，也不能用來作為靶向藥用葯標準。類似的情況發生在ALK、NTRK1，2，3、RET等基因突變上。（當然，也有許多點突變是驅動突變的例子，如EGFRL858R突變是非小細胞肺癌的主要驅動突變之一，BRAF V600E驅動突變占黑色素瘤的一半。）

Spectrum of kinase fusions identified by MSK-IMPACT

這裡，我們總結一下腫瘤可靶向激酶融合突變的藥物研發進展，以及大規模測序對個性化藥物研發和臨床試驗的積極推動作用。主要介紹萬人測序中超過10個患者的激酶融合突變，這使得臨床試驗變得更加可行。按人數多少排序，包括ALK、BRAF、ROS1、RET、FGFR1-4、NTRK1-3。有些靶點前文已經更新過，這次重點小結以前沒有提到的靶點，如FGFR1-4和NTRK1-3。

EML4-ALK融合突變

ALK的融合突變最早報道於1999年，變性大細胞淋巴瘤中的TPM3-ALK [13]。但1997年發表在《Nature》上的有關非小細胞肺癌EML4-ALK的融合突變的報道才真正引起了人們的重視，開啟了固體瘤融合突變靶向葯研發的熱潮[14]。ALK的驅動突變主要是EML4-ALK融合突變，集中發生在較年輕(平均年齡52歲，肺癌總體發病平均年齡為70歲）的非吸煙人群中，約佔非小細胞肺癌的4-7%。MSK-IMPACT在總共發現的42例ALK融合突變患者中，有39例發生在非小細胞肺癌，在萬人晚期腫瘤檢測中的比例為42/10336=0.4%。這個比例在所有可靶向激酶融合突變中已經是最高的了。美國每年ALK融合突變的患者大約在9000-10000人。我們可以用這個作為基準，來比較其它融合突變的多少。

輝瑞的Crizotinib是最早獲得FDA批准的ALK小分子抑制劑，同時也是首次獲批的固體瘤融合突變靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。後來諾華的Ceritinib，羅氏的Alectinib，以及最近獲得加速審批的Ariad的Brigatinib均是在Crizotinib之後的二代，二線靶向葯，可以有效克服Crizotinib的耐藥性。最新剛剛獲得突破性療法的輝瑞的ALK TKI三代Lorlatinib的ALK激酶活性最高，能夠較有效地克服一代和二代ALKTKI的耐藥性。在臨床上表現活躍還有貝達的Ensartinib，和TP Therapeutics的TPX-0005 [15]。

ALKinhibitors in clinical trials

Crizotinib的ALK活性相對較低，而相應的應答持續時間也較短，二線ALKTKI的活性得到大幅提高，爭當一線療法的臨床試驗是最新的ALK TKI熱點之一。諾華的Ceritinib已經完成三期臨床，與化療相比較，數據積極，獲得FDA批准用於ALK初始患者一線用藥(5-26-2017)。羅氏的Alectinib在日本的三期臨床試驗，頭對頭與Crizotinib比較，效果好一倍還多。Ariad的Brigatinib及輝瑞的Lorlatinib均在進行三期臨床試驗，爭取將來推到一線使用。

最新的Alectinib的美國(全球)臨床試驗數據顯示(2017，ASCO # LBA9008) [16]：與Crizotinib頭對頭比較，Alectinib能夠降低死亡危險超過53%。中位無進展期（PFS）25.4 vscrizotinib 10.4個月，提高了一倍多。而且中位PFS還沒有完全達到，證實了之前在日本進行的臨床試驗。這是一個巨大的提高，也是迄今為止見到的實體瘤小分子激酶抑制劑的最好成績。同時說明，靶向激酶小分子的潛力還很大，可提升的空間還可以非常可觀。在Ceritinib的PFS Kaplan-Meier生存曲線上，我們也看到了只有在免疫療法中看到的」平尾「現象，表明相當比例的患者病情得到長期的控制。同時，這個平尾發生在應答率50%以上，尤為可貴。

Alectinib vs Crizotinib PFS

BRAF融合突變

BRAF的驅動致癌突變主要是BRAF V600E點突變，在黑色素瘤中佔到50%的比例。BRAF的融合突變比例相對較少，但從MSK-IMPACT的數據看，BRAF在最多的腫瘤類型中檢測到(n=33)。這個比例（0.3%）與以前報道的數值相當FoundationOne Heme comprehensive genomicprofiling assays (n=55/20573，0.3%）[17]。

雖然靶向BRAF V600E的TKI已經在黑色素瘤上獲得FDA批准，但在BRAF融合突變中還沒有系統的臨床研究。

RET融合突變

RET的融合突變總數比ROS1還多一例！達到30例。其中多數集中在NSCLC，有19例。而甲狀腺癌中也有較高的比例(8例)。前文介紹過MSKCC的Dr. Drilon主導進行的Cabozantinib在RET融合突變中的臨床試驗[18]，總體應答率27%，與其它TKI比相對偏低。個人認為主要原因可能是Cabozantinib的活性不夠高，而VEGFR的靶向毒性限制了其劑量使用。其它的多靶點的激酶小分子抑制劑活性比Cabozantinib還低，預期效果不會更好。

Cabozantinib在2012即獲得FDA批准，用於治療轉移性甲狀腺髓樣癌，一小類罕見的含有大量RET突變的甲狀腺癌。但換到非小細胞肺癌上，Cabozantinib的療效窗口就顯得非常吃力。也說明，組織差異性有時是真實存在的。

Ignyta和Loxo Oncology均設計了選擇性較高的RETTKI，活性也有所提高，期待他們的臨床表現。

RET inhibitors in clinical trials

ROS1融合突變

ROS1融合突變在NSCLC中大約佔1.5%。MSK-IMPACT檢測到29例ROS1融合突變（最新數據有42例），其中23例發生在NSCLC，6例發生在其它腫瘤類型。憑藉50例ROS1融合突變患者的積極臨床數據獲得FDA加速批准的Crizotinib有較好的ROS1 活性，患者中位PFS達到17.6個月，是Crizotinib在ALK融合突變患者上的兩倍[18]。這個顯著較長的應答究竟是由ROS1靶點本身決定的，還是因為Crizotinib有更好的ROS1抑制活性，尚無定論。

Ignyta的Entrectinib和諾華的Ceritinib也有不錯的ROS1抑制活性，但他們不能有效地克服Crizotinib一線治療產生的耐葯突變，如solvent front突變等。所以它們也主要在進行初始（Na?ve）患者的臨床試驗。

Exlelixis的Cabozantinib，輝瑞的Lorlatinib，TP Therapeutics 的TPX-0005具有更高的ROS1活性，能夠克服Crizotinib的耐葯突變，相關的臨床試驗正在進行中。

ROS1 inhibitors in clinical trials

FGFR融合突變

FGFR家族包括4個FGFR受體亞型，FGFR1-4，多達18個FGF生長因子配體。與上面提到的ALK，ROS1，RET等相比，FGFR1-4在成人體內起著更重要的生理功能，包括組織、代謝平衡、內分泌、血管生成、傷口癒合等。也意味著靶向FGFR可能有更多的靶點直接相關的毒性[19, 20]。

FGFR1的融合突變比較少見，MSKCC文章中只有兩例報道，更新的數據有5例。FGFR1更主要的致癌因素是過量表達。

FGFR2的融合突變主要集中在膽管癌。文中共報道了24例FGFR2融合突變，(最新數據35例)，在總共242例膽管癌中有18例FGFR2融合突變(最新數據25例)，比例高達7.4%。對於FGFR小分子TKI來說，這應該是一個很好的突破點。

FGFR3融合突變共報道了23例。主要發生在神經膠質瘤，共有10例。其次是膀胱癌，有6例。

FGFR4的融合突變在文章中沒有報道，但更新的數據顯示了兩例。

萬人數據中，FGFR1-3融合突變加起來，總數是49例，超過了ALK融合突變的比例!顯然是一個更大的「籃子」。

針對FGFR靶點的大分子藥物也有報道，如FGFR2、FGFR3的單抗，FGF2的traps等，但臨床數據還不多。而且，大分子藥物對多位於胞內的融合突變也無法起作用。這裡主要小結一下FGFR小分子TKI。

首先是多靶點激酶抑制劑類。因為FGFR的激酶結構域與VEGFR、PDGFR等相似性很高，許多之前針對VEGFR、PDGFR的小分子TKI也多具有FGFR活性。如Ariad的Ponatinib、Clovis的Lucitanib等。總體來講，多靶點的FGFR TKI的臨床療效不顯著，由VEGFR引起的靶向毒性作用也限制了FGFR的藥物用量。我們甚至看不到由靶向FGFR引起的靶點直接相關的毒性，如組織鈣化，高磷血症等。不看好這類抑制劑在FGFR融合突變上的應用。

FGFR1-4 inhibitors in clinical trials

由於FGFR的致癌因素較多，包括過量表達、點突變、融合突變等，但患者分布卻不集中。針對FGFR的臨床試驗病人招募成為一大難題。比如，FGFR1過量表達在多種腫瘤中發生，在ER陽性的乳腺癌中有10-15%的比例，但相關的臨床試驗效果遠遠沒有預期得好。FGFR1在肺鱗癌中有10-20%的過量表達，但最新的ASCO揭示的數據，AZD4547針對這部分患者的臨床療效欠佳，試驗早早就終止了(2017，ASCO #9055)。這背後的原因可能與過量表達的入組（cutoff）標準有關。大家起初都參照HER2的成功經驗，選取2倍基線標準(gene to centromere ratio >2)，結果跟c-MET的情況類似，2-3倍的標準下，FGFR多數不是驅動致癌因素，可能要高達4-5倍的標準腫瘤才高度依賴FGFR (addicted)。當然，c-MET更過分，可能要高達15-20個拷貝以上才是可靠的驅動致癌因素。這樣一來，早期設計的諸多臨床試驗的結果參差不齊，嚴重影響了FGFR的小分子TKI的臨床進展，至今都還沒有靶向FGFR的藥物獲得FDA批准[20，21]。同樣，始於2000年早期的c-MET TKI，進入臨床的不下20個小分子TKI，至今還沒有c-MET靶向藥物獲得FDA批准。

MSKCC最新的有關FGFR的融合突變的數據給接下來的FGFR臨床試驗提供了很好的突破點。即膽管癌的FGFR2融合突變、神經膠質瘤及膀胱癌的FGFR3融合突變等。以前的臨床試驗結果也顯示，FGFR融合突變的應答效率是最高的。

總體來看，FGFR TKI的情況跟c-MET非常相似，都是被」過量表達「給耽誤了。現在都出現了轉機。希望FGFR的TKI能夠早日得到積極臨床數據，獲得FDA批准，給患者帶來積極的獲益。

NTRK融合突變

NTRK家族有3個成員：NTRK1、NTRK2、NTRK3。其表達的相應蛋白叫TRKA、TRKB、TRKC [22]。NTRK1與NTRK3融合突變在MSKCC數據中總共有18例（最新的數據有25例），卻廣泛分布於11中不同的腫瘤類型中，與以前的報道也相吻合[23]。這也決定了NTRK的小分子TKI只能採取「籃子試驗」（basket trial）。

TRKA的融合突變屬於最早發現的實體瘤融合突變之一，最早報道於1986年[5]。NTRK的正常生理功能非常重要，與神經細胞的生長發育，痛覺感知等密切相關。以前介紹過TKRA作為止痛劑靶點的文章。TRKA功能缺失突變會造成「先天性無痛感症」，而功能持續過強則會引起腫瘤生長。

NTRK小分子TKI進展最快的是Loxo Oncology的Larotrectinib。最新的ASCO年會於6-3-207報道了其靶向藥物Larotrectinib（LOXO-101）的亮麗的臨床數據，成為ASCO當日的亮點(2017，ASCO # LBA2501)[24]。在多達17不同腫瘤類型的籃子臨床試驗中，46例可統計患者的數據顯示ORR為78%。其中包括12例兒童患者。患者應答平均分布於不同的腫瘤類型，顯示TRK融合突變在不同的組織中均是有效的可靶向靶點。

在所有招募的55例患者中，有7例出現因副作用引起的劑量減少的情況，均是由於不頻繁的神經認知副作用引起。這個可能是靶向TRKB引起的直接靶向相關毒性。沒有患者因此停葯，看起來可能不是很嚴重。

大家期待Larotrectinib會成為第一個獲得FDA批准的「廣譜靶向藥物」，繼PD-1單抗Keytruda成為「廣譜免疫藥物」之後，正式開啟「籃子」葯時代。

Ignyta的Entrectinib也具有NTRK1-3活性，活性比LOXO-101高，開發進程接近但略晚。由於Entrectinib有穿透血腦屏障的活性，一方面它可以對腦轉移的腫瘤有積極作用，但另一方面，可能會增加TRK靶向神經毒性(CNS)。Entrectinib最近也獲得了FDA頒發的突破療法認證。期待其近期的臨床進展。

用來克服一代NTRK小分子TKI的耐藥性的二代藥物已經進入臨床，包括Loxo的LOXO-195,以及活性更高的TP Therapeutics的TPX-0005。

NTRK1-3 inhibitors in clinical trials

那麼，罕見TRK融合突變究竟多麼罕見呢？

不同報道給出的比例差異很大。Loxo去年給出的估計，在美國每年約有1500-5000 TRK融合突變患者，歐洲大約也是這個數字。個人以為最靠譜的應該是數量最高的MSKCC萬人晚期腫瘤測序結果：即18/10336=0.17%，這個數字是ALK融合突變患者的二分之一不到，三分之一多一點。這樣推算在美國大約有3000-4000例/每年。不算太少。而在非小細胞肺癌中，MSKCC-IMPACT數據中總共只有一例TKRA融合突變報道（最新數據有2例），可見在NSCLC中比例很低。當然，從多種不同的患者類型中找到這些患者要更加困難些。

結語

再次給MSKCC萬人晚期癌症患者的系統測序點贊。這個資料庫還在以600-800例/月的數量增加。這些寶貴的數據可以直接幫助臨床醫生和患者選擇更靠譜的靶向或免疫療法，同時也使得許多以前不可行的臨床試驗變得可行。

正如麥肯錫去年發布的腫瘤治療分析報告中指出的，腫瘤治療未來的新趨勢之一即是更小人群、更新的診斷技術和精準治療。融合突變在所有腫瘤突變中佔到15%的比例，是一個總體可靠的可靶向驅動突變。隨著NGS測序越來越普及和便宜，更多的籃子試驗得以開展，必將加速更多孤兒新葯的研發進展，給更多的患者帶來獲益。

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作者： 紫薯

編輯：Walker 配圖：網路

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