Science子刊：揭示癌細胞在藥物治療時更好存活下來的新機制

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在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員報道癌細胞之間似乎進行通信，從而激活一種內部機制來提高對常見的化療藥物的抵抗力和促進腫瘤存活。相關研究結果發表在2017年6月6日的Science Signaling期刊上，論文標題為「Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells」。

在這張人乳腺瘤圖片中，對化療藥物產生抵抗力的惡性腫瘤細胞團（紅色），圖片來自美國國家癌症研究所（NCI）。

6年前，加州大學聖地亞哥分校醫學院醫學系教授Maurizio Zanetti博士在PNAS期刊上發表一篇論文（PNAS, doi:10.1073/pnas.1008942108），提示著癌細胞利用遭受應激的哺乳動物細胞使用的一種被稱作未摺疊蛋白反應（unfolded protein response, UPR）的內部機制與免疫細胞（特別是源自骨髓的免疫細胞）進行通信，使得它們具有促進腫瘤產生的特徵。

內質網是一種在細胞中執行著幾種代謝功能的細胞器，也是製造蛋白、讓蛋白髮生摺疊和將蛋白運送到細胞膜上以便分泌到細胞外的場所。當未摺疊的或錯誤摺疊的蛋白在內質網中聚集時，UPR機制就會被激活。該機制經常能夠決定著細胞死亡或存活。

在這項新的研究中，Zanetti和他的同事們說，癌細胞似乎並不只是與源自骨髓的免疫細胞進行通信，它們還利用可傳播的內質網應激（transmissible endoplasmic reticulum stress）激活附近的癌細胞中的Wnt信號。在很多癌症類型中，Wnt是一種與癌症形成相關聯的細胞信號通路。

論文第一作者、Zanetti實驗室成員Jeffrey J. Rodvold說，「我們注意到當營養缺乏或利用硼替佐米（bortezomib）或紫杉醇等化療藥物進行治療時，經歷內質網應激的癌細胞要比未經歷這種應激的癌細胞更好地存活下來。在每種情形下，接受應激信號導致癌細胞更好地存活下來。理解癌細胞如何在腫瘤微環境中獲得適應性是理解它們彼此之間協同抵抗營養缺乏和化療藥物的關鍵。」

當將遭受內質網應激的癌細胞移植到小鼠體內時，它們產生更快生長的腫瘤。

Zanetti說，「我們的數據證實可傳播的內質網應激是一種細胞間通信機制。我們知道腫瘤細胞生活在不同的環境中，遭受著營養缺乏和氧氣缺乏，因此這在理論上應當會限制腫瘤生長。通過應激傳播，腫瘤細胞協助相鄰的腫瘤細胞應對這些不利的條件，從而最終存活下來和獲得生長優勢。」

重要的是，他說，這項研究可能解釋了其他的研究團隊在之前獲得的研究發現：具有相同遺傳譜系的單個腫瘤細胞能夠在體內獲得功能上不同的行為。換言之，一些腫瘤細胞獲得更大的適應性和更長的存活時間，這是獲得腫瘤內部異質性的另一種方式。在當前，這代表著癌症治療所面臨的重大障礙之一。這提示著在人癌細胞整個基因組中發生的突變不是腫瘤內部異質性的唯一來源。

Zanetti說，在更好地理解癌症和開發更加有效的療法時，人們需要考慮腫瘤微環境中發生的這些不斷變化的細胞動態行為。

原始出處：

Jeffrey J. Rodvold, Kevin T. Chiu, Nobuhiko Hiramatsu et al. Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells. Science Signaling, 06 Jun 2017, 10(482):eaah7177, doi:10.1126/scisignal.aah7177

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