癌症免疫療法納米粒「攻防兼備」 更有效治療腫瘤

那些說最好的防禦是有效進攻的人可能會忽略第三種可能，即防禦與進攻同時進行。一項新的研究表明，第三種方法可能在癌症免疫療法中特別有效。這項研究介紹了新的「免疫開關」納米粒，它能大幅延緩小鼠黑色素瘤與結直腸癌的增長，甚至能根除試驗動物的腫瘤。

每個納米粒就是一種微小的順磁鐵，其表面覆蓋有兩種不同的抗體，一種抗體可阻斷PD-L1，PD-L1被癌細胞用來隱匿自己逃避免疫細胞的追殺，另一種抗體能激活T細胞，T細胞是抗擊癌症的一種免疫細胞。從本質上說，一種抗體提高免疫防禦，幫助免疫系統對癌細胞的出現（否則繼續偽裝）保持警覺。另一種抗體幫助推動T細胞攻擊。

免疫開關納米粒由約翰霍普金斯大學醫學院的科學家設計，他們最近報道稱他們的防禦/進攻方法在小鼠中引發了強大的抗癌免疫應答。詳細結果發表在6月7日的《ACS Nano》上，文章題目為「雙靶點納米粒刺激免疫系統抑制腫瘤增長。」該文章結果表明，這種納米粒可提高免疫療法在癌症患者中的有效性及應用前景。

「這些免疫開關粒子明顯延緩了腫瘤增長，並且與可溶性抗體或分別結合了抑制性及刺激性抗體的納米粒相比，它延長了多種黑色素瘤及結直腸癌體內模型的生存期，」文章作者寫道。「具體地講，免疫開關納米粒的應用導致了腫瘤浸潤性CD8+ T細胞的密度及體內功能。」

T細胞（紅色）和腫瘤細胞（綠色）與控制料子（左）或免疫開關料子（右）的孵育。抓住腫瘤的T細胞由綠箭頭指示。

這些結果來自約翰霍普金斯大學醫學院藥理學教授、醫學博士、哲學博士Schneck的實驗室，他也是《ACS Nano》中所描述研究的共同主要作者。「免疫療法具有較大的潛能，但仍有改進的空間，」他表示稱。「這種方式是首次通過製造一種納米粒來改善免疫療法，它同時與複雜腫瘤微環境下的多種類型細胞相互作用，使其有效性大幅提高。」

Schneck博士及研究共同主要作者Kosmides（Schneck實驗室的一名碩士研究生）解釋稱，幾種旨在刺激患者免疫系統抗擊疾病的癌症藥物已獲美國FDA批准，包括三種已知的檢查點抑制劑。這些藥物幫助抑制癌細胞利用抗體逃避人體免疫系統的能力，關閉了腫瘤細胞表面的蛋白，使它們在免疫細胞面前無所遁形。

然而，檢查點抑制劑僅在相對有限數量的患者中起作用，目前為止只能用於少量的癌症。隨訪研究表明，對黑色素瘤、膀胱癌、霍奇金氏淋巴瘤及非小細胞肺癌的總有效率大約為30%，完全緩解率（導致患者腫瘤根除）低至5%。但將多種形式的免疫療法組合在一起，劑量高到有療效的情況下可引起嚴重甚至危及生命的副作用。

對於約翰霍普金斯大學研究人員的研究，他們將兩種不同的免疫療法結合到只有人類頭髮直徑千分之一的人造納米粒上，類似於已在一些癌症療法（包括化療，如阿黴素脂質體、白蛋白結合型紫杉醇及脂質體多柔比星）中使用的藥物交付平台。

Kosmides指出，納米粒與游離藥物相比有明確的優勢，如它們有「增強的滲透性及持續的效果，」與健康細胞相比，這使得納米粒更容易被腫瘤細胞吸收。此外，每個粒子可同時有幾十種抗體，從而大幅增加抗體的局部濃度。這使得它們更加有效，並減少副作用的機會，她如是稱。「納米粒能給你帶來更多的好處，」Schneck補充道。

在注射有小鼠黑色素瘤細胞（幾天內可長成腫瘤）的老鼠身上，只有隨後接受免疫開關粒子治療的老鼠其腫瘤生長有明顯的延遲，並生存得更久。具體地講，免疫開關治療小鼠與未接受治療的小鼠相比，其腫瘤縮小了近75%，以可溶性抗體治療的小鼠其腫瘤生長僅減小了約25%。在治療30天後，有一半的免疫開關治療小鼠仍然存活，而所有未治療的小鼠均在22天內死亡。

「與只結合一種蛋白的粒子的混合粒子相比，這種雙用途的免疫開關粒子顯然更加有效，並且具有協同作用，但我們仍然不知道為什麼，」Schneck博士稱。「這可能是免疫開關粒子成功使T細胞與它們的靶向腫瘤細胞極為貼近的原故。」研究人員表示，他們發現在結直腸癌小鼠模型上甚至有更多激動人心的結果。在這些實驗中，大約一半的小鼠其腫瘤有完全緩解，大約70%的小鼠被認為是長期倖存者，即活過55天。

為了尋找免疫開關粒子背後積極的作用機制，進一步的實驗表明這種粒子似乎能讓癌細胞與抗擊它們的免疫細胞更容易聚在一起，提供一種協同作用，而有兩種相同抗體但分別在兩種不同粒子上的納米粒不可能有這種作用。這種納米粒開關粒子與可溶性抗體相比，在腫瘤細胞內保留的時間更長，發揮療效的時間更長，Schneck和Kosmides博士稱。

研究人員補充稱，他們計劃通過為平台尋找更有效的抗體組合來改善這種納米開關粒子。由於這種粒子具有磁性，他們也計劃進行測試，利用磁性對粒子進行引導，使它們保持在腫瘤位置，觀察結果是否可以得到改善。

原文出處：Cancer ImmunotherapyNanoparticle Plays Offense and Defense

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