最新報告！5分鐘看懂765項在研腫瘤免疫組合療法

本文轉載自「葯明康德」，原標題：ASCO| 5分鐘看懂765項在研腫瘤免疫組合療法。

2015年11月，業內知名分析機構EP Vantage發布了一篇關於腫瘤免疫療法的報告。在癌症治療的範式正在為此類突破性療法所改變之初，這項報告就敏銳地指出，腫瘤免疫療法的未來離不開組合療法。

短短的1年半里，行業的變化印證了這一趨勢。2015年11月，與抗PD-1/PD-L1療法有關的組合療法研發項目有215項。如今，根據美國臨床試驗相關網站（Clinicaltrials.gov）提供的信息，這一數字已經飆升到了765，增長了3倍有餘。一些業內著名分析師認為，這個迅猛的勢頭在短期內不會出現衰減。

與2015年相比，2017年的腫瘤免疫療法組合臨床試驗數有了大幅提升（圖片來源：參考資料[1]）

我們的確有理由保持樂觀。自從抗PD-1/PD-L1療法問世以來，我們看到了它們在多種癌症治療上展現出的前所未有的驚人效果，也早早意識到了單葯治療的不足。自然而然，組合療法就成為了腫瘤免疫療法未來的核心之一。目前已上市的腫瘤免疫療法與正在研發中的新葯，將一道描繪出前方的廣闊天地。

組合療法已成常態

與2015年相比，不少腫瘤免疫療法的組合試驗數在2017年都有顯著增加，其中增幅最大的是由默沙東（MSD）帶來的Keytruda（pembrolizumab）。這款抗PD-1的單抗在2015年參與了70項組合療法的試驗，這一數字在當下是268。這也使它成為目前參與組合療法試驗最多的藥物。細分來看，這些項目中，有90項是與化療形成組合，有88項與小分子藥物形成組合。

多款抗PD-1/PD-L1療法都有著豐富的組合選擇（圖片來源：參考資料[1]）

百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（nivolumab）同樣有著豐富的組合療法在研項目。據統計，它參與的組合療法試驗數從2015年的73項，快速增長到了2017年的242項。由於其另一款腫瘤免疫療法藥物Yervoy（ipilimumab）也已上市，這兩款藥物的組合潛力得到了BMS的看好，由Opdivo與Yervoy聯合參與的組合療法試驗數多達75項。

值得一提的是，近年來上市的腫瘤免疫療法Tecentriq（atezolizumab）、Bavencio（avelumab）、以及Imfinzi（durvalumab）同樣參與了多項組合療法的試驗。此外，諸如百濟神州研發的BGB-A317、禮來研發的LY3300054、Cytomx研發的CX-072等新葯，有望進一步擴充組合療法的研發管線。

肺癌療法依舊是焦點

從適應症上看，用於肺癌或黑色素瘤治療的組合療法最為多見，這不難理解：肺癌治療有著巨大的未滿足醫療需求，因此也有巨大的潛力。而黑色素瘤至今是腫瘤免疫療法戰果最為豐盛的戰場。

肺癌與黑色素瘤得到了研發人員的大量關注（圖片來源：參考資料[1]）

在這兩種癌症外，婦科/泌尿系統腫瘤、血液腫瘤、前列腺癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌、胰腺癌、肝癌、膠質瘤等疾病領域，也有著多樣化的組合療法研發管線。

組合療法，和什麼進行組合？

從臨床試驗的數據中，我們可以得到腫瘤免疫組合療法的更多細節。其中一個很關鍵的問題在於，業界用什麼療法與抗PD-1/PD-L1藥物進行組合？這個問題我們在上文中有所涉獵，在這一部分，我們來詳細看一下具體數據。

首先值得注意的是，大型葯企根據自己的已上市藥物、合作協議、以及研發管線，對組合療法的研發策略有顯著不同：Keytruda與化療、Opdivo與Yervoy或是lirilumab、Imfinzi與tremelimumab、Tecentriq與Avastin各自組成了大量組合療法。

BMS的Opdivo與Yervoy組合參與了針對不同癌症的75項研究（圖片來源：參考資料[1]）

在組合療法中，抗PD-1/PD-L1藥物與其他單克隆抗體形成的研發項目最為多見。從腫瘤治療的機理上看，如果能同時抑制多種免疫檢查點抑制劑，就更有希望攻克由腫瘤對特定通路產生的耐藥性。除了上述提到的幾款組合外，Opdivo與BMS的在研抗Lag3單克隆抗體BMS-986016形成的組合也具有良好的潛力。

阿斯利康的Imfinzi與tremelimumab組合也參與了41項研究（圖片來源：參考資料[1]）

抗PD-1/PD-L1藥物與一些小分子新葯的組合，也正在得到越來越多的關注。其中的一類方法是利用小分子藥物，提高腫瘤的免疫原性，即將腫瘤從「冷」狀態變為「熱」狀態。這樣一來，抗PD-1/PD-L1的藥物就有更大的幾率起效。在其他一些不涉及免疫調節的組合療法中，由艾伯維（AbbVie）與強生（Johnson & Johnson）帶來的BTK抑制劑Imbruvica（ibrutinib）有著最為廣泛的應用，阿斯利康（AstraZeneca）的在研BTK抑制劑acalabrutinib同樣潛力不俗。

在抗PD-1/PD-L1療法與化療形成的組合療法中，治療非小細胞肺癌的組合最為常見（圖片來源：參考資料[1]）

傳統意義上的腫瘤療法化療與放療在組合療法中的地位也不容忽視。一些研究人員相信，這些療法有望讓腫瘤脫落下足夠多的細胞或是抗原，造成與疫苗類似的免疫反應，從而提高腫瘤免疫療法的效果。但這一觀點並未得到所有人的認同。另一些研究人員認為，化療可能會抑制免疫力。因此，使用低劑量的放療或化療，也許是一個潛在的解決之道。目前，Keytruda與化療形成的免疫療法最多，Opdivo、Imfinzi、以及Tecentriq也和化療形成了不少的組合療法。它們被用於非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、以及結直腸癌等疾病的治療。

未來

考慮到目前腫瘤免疫組合療法的增長速率，未來的這一領域仍將蓬勃發展。針對IDO與PD-1/PD-L1的組合療法已經展現了成效，Imfinzi與tremelimumab將於近期帶來關鍵數據，而Ox40、Tim3、Lag3、Icos、GITR等創新免疫檢查點抑制劑仍需要更多的試驗來為自己正名。我們祝願抗PD-1/PD-L1療法能儘快迎來更多「幫手」，早日為患者帶來高效的組合療法，緩解他們的癌症病情。

參考資料：

[1] PD-1 / PD-L1 Combination Therapies – Evaluate

[2] Checkpoint combos for cancer are all the rage as trial sponsors line up hundreds of new studies — report

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