睡眠障礙國際分類（international classification of sleep disorders,ICSD3）將失眠障礙分為慢性失眠和短期失眠。慢性失眠是指每周至少發生三次，持續三個月以上的失眠，並且伴有日間功能損害。須排除精神疾患、軀體疾病、物質藥物使用或其他睡眠疾患所引發的失眠[1]。慢性失眠的患病率約為 2%～10%[2-4]，約佔失眠患者的15%[5]。失眠障礙的顱腦結構影像並無明顯異常，隨著神經影像技術的迅速發展，大腦的研究進入一個可視化的時代，神經功能影像技術越來越多地用於失眠障礙的發病機制及認知功能損害的研究，廣義的神經功能影像技術包括正電子放射斷層顯像(positron emission computed comography,PET)、單光子發射計算機化斷層顯像(single photon emission computed tomography,SPECT)、血氧水平依賴功能磁共振（blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging，BLOD fMRI）、磁共振波譜（nuclear magnetic resonance spectroscopy，MRS）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、基於體素的形態學測量（voxel based morphometry，VBM）。

1PET及SPECT

PET或SPECT研究均需要向血液中注射示蹤劑，可以了解特定腦區的血流灌注、葡萄糖代謝水平及突觸前膜和後膜的功能。

大腦基底節區除參與運動調節外，還與自我監督、執行功能、情感調節及動機性行為有關[6]，紋狀體-丘腦網狀核環路與睡眠障礙有關[7]，慢性失眠患者的第一個非快速動眼睡眠(NREM)初期腦血流灌注減少，尤其是基底節區[8]，可能與過度喚醒或長期睡眠不足有關。該研究組進一步研究[9]發現慢性失眠患者經8周的行為治療後，與記憶相關腦區的異常激活均得到改善，局部腦血流量明顯恢復。下丘腦、腦幹屬於促進覺醒腦區，海馬、杏仁核、前扣帶回皮層與情緒調節相關；研究發現原發性失眠患者由清醒到NREM睡眠的過渡期促醒腦區及邊緣系統的葡萄糖代謝水平的降低程度比正常者小[10]，這為原發性失眠過度喚醒理論及情緒調節異常提供了影像學證據，慢性失眠患者清醒期前額葉皮層較低的葡萄糖代謝水平有助於解釋睡眠不足導致的日間疲倦癥狀[8]。該研究組進一步的PET研究[11]發現入睡後覺醒時間與NREM睡眠期丘腦、前扣帶回、顳葉、額葉、腦橋被蓋的腦代謝增強有關，這些腦區的代謝活動增強可能降低了覺醒閾和/或增加了對覺醒的感知。對於慢性失眠患者局部腦區（促醒區和情緒調節區域）血液灌注的評估可以客觀評價患者的治療效果。

2BLOD fMRI

2.1任務態功能磁共振

大腦接受感知覺、情感、認知和運動等刺激時，相關腦區的神經元活動增強，其鄰近的毛細血管床的血流量和血容量增加，使局部氧合血紅蛋白含量增加，增加量遠大於局部耗氧量，使氧供應與氧消耗失衡，氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白比例不同會導致MRI信號的差別，因此fMRI的變化可以反映神經元活動的改變。任務態功能磁共振研究是在執行某一任務時進行功能磁共振檢查，此技術有助於我們探索慢性失眠患者在執行認知任務期間不同腦區的神經元活動的變化。

研究者[12]發現慢性失眠患者在執行分類和詞語流暢性任務時中央和下部的前額葉皮質區域處於低激活狀態，在6周的非藥物治療後，上述兩區低激活狀態的恢復提示慢性失眠患者前額葉皮質區的損害具有可逆性。Drummond等[13]發現隨著N-back工作記憶任務難度的增加，慢性失眠患者較正常人，其默認腦網路去活化程度降低，任務相關的工作區域尤其是背外側前額葉皮質的激活程度降低。認知神經心理學測試並未發現慢性失眠患者與正常者存在差異，但空間工作記憶任務態功能磁共振研究顯示原發性失眠患者的空間工作記憶能力下降，雙側海馬旁回，雙側顳葉皮質、額葉皮質及頂上小葉處於低激活狀態，這可能是失眠患者空間工作記憶能力下降的病理學基礎[14]。對上述研究結果有不同的解釋：有學者認為腦區激活的改變是代償的結果；也有學者認為這種改變可能反映了大腦生理的改變，過度覺醒使基線時大腦血流量增加，默認網路區域和任務相關的區域血流改變呈現出一致性。任務態功能磁共振的研究需要考慮到多種因素的影響，如呼吸、血管反應性、腦血流量、氧利用、神經活動以及疾病的影響，未來的研究應考慮多種模態組合，控制非研究因素的干擾。

2.2靜息態功能磁共振

靜息態一般指受試者處於安靜清醒的休息狀態，不需要執行特定的任務，也不能系統地思考問題。

失眠常合并情感障礙，情感反應度增高可能是失眠的病因之一，杏仁核是恐懼情緒的處理中心，杏仁核與島葉、紋狀體、丘腦的功能連接降低可能是原發性失眠患者情緒障礙的神經生物學機制，杏仁核與運動前區、感覺運動區的連接增強可能是一種代償機制，應對恐懼做好逃離準備[15]。研究者[16]利用局部一致性（ReHo）的方法發現慢性失眠患者靜息態腦區存在異常活動，這些區域包括左側梭狀回、雙側扣帶回及右側小腦前葉，且扣帶回ReHo值與漢密爾頓焦慮量表分數存在負相關，梭狀回ReHo值與匹茲堡睡眠質量指數、睡眠自我分級量表、失眠的持續時間及心境狀態量表分數存在正相關；慢性失眠患者常伴有邊緣系統或情感相關腦區異常[17-18]，這為失眠患者的情感異常和睡眠質量下降的神經機制的探索提供了重要信息。島葉與情緒相關[19]，整合了多種信息，包括內臟感覺、時間知覺及情感[20]，且與自我意識、時間放大有關，而這些因素在失眠的發病中起重要作用[21]，Chen等[22]發現病程2個月以上的失眠患者，前島葉處於異常激活狀態, 這種改變可能與失眠患者的負性情緒相關。靜息態功能磁共振低頻波振幅反應局部神經元自發活動，失眠患者島葉皮質與丘腦的神經元自發活動減少[23]；慢性失眠患者低頻波振幅值存在性別差異，女性失眠患者異常低頻波振幅腦區比男性更為廣泛[24]；這些有關失眠神經機制的研究可能為尋找失眠的治療提供新的靶點。

頂葉與額葉屬於空間語言工作記憶的關鍵皮質結構，慢性失眠患者頂上小葉與右側額上回（背外側前額葉皮質）的功能連接減弱[25]；海馬與丘腦、腦幹功能連接增強，並伴有詞語學習能力下降，可能與海馬受損後，反饋性增多睡眠以滿足儲存記憶的需要有關[26]。不同腦區功能連接的改變為理解失眠的認知受損提供了影像學依據。

3MRI

與正常對照組比較，失眠患者睡眠潛伏期和覺醒指數增加，REM睡眠的比例降低，言語和視覺記憶能力、額葉功能受損[28]；但並沒有發現失眠患者海馬體積異常[27-28]，在失眠患者中，睡眠維持困難與海馬體積的縮小相關[27]，左側和右側海馬體積與失眠持續時間和覺醒指數呈負相關，言語自由回憶與左側海馬體積呈正相關[28]。也有不同的報道[29]：認為慢性失眠患者的海馬體積較正常者小；CA1區萎縮與較差的睡眠質量有關，結合區（齒狀回、CA3-4區）的體積與言語記憶、言語信息處理、言語流暢性有關，並認為慢性失眠患者海馬體積萎縮提示齒狀回神經再生減少及CA區的神經元丟失，CA3-4區和海馬齒狀回萎縮與認知功能受損有關[30]。Neylan等[31]研究發現創傷後應激障礙患者的失眠嚴重指數與海馬齒狀回體積減少相關，與動物實驗一致，表明慢性失眠與上訴區域的神經再生和樹突分支減少有關。

Winkelman等[32]發現慢性失眠患者的前扣帶回嘴部體積變大，且與睡眠潛伏期及臨床失眠嚴重程度相關，認為慢性失眠患者的前扣帶回活動增加，引起該區體積代償性增加，這種代償機制可能阻止了失眠患者情緒癥狀的發展。松果體分泌褪黑素，調節晝夜節律，最近的一項研究[33]發現慢性失眠患者松果體體積變小，調整年齡因素後，其松果體體積與快速動眼睡眠潛伏期呈正相關。

這些對失眠患者結構體積的研究並沒有很好的重複性，尤其是對於海馬體積的研究。原因可能是不同的研究對海馬體積的定義有所不同：Riemann等計算的海馬體積包括海馬神經纖維、海馬傘、海馬-杏仁核過度區域。Noh的研究排除了海馬傘、海馬-杏仁核過度區域，而Winkelman則排除了以上三個區域；也可能是研究對象的異質性較大。研究多聚焦于海馬乃至於海馬更微細的結構，對於前扣帶回、松果體體積的研究剛剛開始，研究大多屬於橫斷面研究，需要大量的縱向研究進一步探索失眠患者大腦結構的改變及其與認知、情感、睡眠的關係。

4 MRS

MRS是一種分析特定組織區域組織生化改變和組織代謝的無創成像技術。

γ氨基丁酸（GABA）是中樞神經系統的抑制性遞質，1H-MRS是評估GABA的有效工具，Winkelman等[34]研究發現慢性失眠患者腦內GABA平均水平（基底節、丘腦、顳頂枕部的白質和灰質GABA水平的平均值）較正常者減少30%，前扣帶回嘴部背側區的GABA含量降低21%[35]。利用31P-MRS研究[36]發現慢性失眠患者灰質及白質中的磷酸肌酸水平較低，入睡後覺醒時間與灰質中β-三磷酸核苷、白質磷酸肌酸有負相關趨勢，支持慢性失眠過度喚醒的理論。Morgan等[37]發現失眠者的枕部GABA含量比正常者高12%，GABA水平與入睡後覺醒時間呈顯著負相關,研究者提出GABA水平增高可能是慢性過度喚醒狀態的適應性代償反應，此研究結果與Winkelman的研究不一致，另外一項研究未發現失眠患者腦內GABA水平的變化[38]，可能是由於MRS方法學、獲得MRS的時機、研究對象的不同。Plante等[39]對研究結果不一致的原因進行了深入的分析，提出1H-MRS空間解析度有限，研究所選的腦區不同，腦區成像定位方法的差異，是否排除一級親屬抑鬱家族史者、對照組的差異、睡眠監測設備的差別、月經周期對GABA能系統的影響均是需要考慮的因素。

利用MRS技術有助於發現失眠患者大腦結構改變之前腦內化學成分的變化，解釋失眠的病理生理機制，為尋找藥物干預提供新的靶點。

5DTI

DTI是非侵入性研究大腦白質結構的技術手段，可以了解大腦白質結構的完整性，對大腦白質纖維束進行重建和可視化，研究不同腦區之間的解剖連接和神經環路。DTI的研究較少，納入的研究對象均是基於DSM-Ⅳ中原發性失眠的診斷標準。Spiegelhalder等[40]首次利用DTI技術研究原發性失眠患者的白質纖維束完整性，發現原發性失眠患者內囊前部的各向異性值降低，提示失眠與內囊前部白質纖維束的完整性降低有關，但此橫斷面研究尚不能確定額葉-皮層下連接異常與失眠的因果關係。最近一項DTI研究顯示原發性失眠患者右側內囊前、後肢，放射冠前部及上部胼胝體體部及右側丘腦各向異性值降低，提示原發性失眠患者存在右側大腦白質的完整性受損，可能與髓鞘脫失有關[41]。

6VBM

VBM可定量分析不同群體腦結構的特徵和腦組織成分的差異，評價大腦的神經解剖變化。

Altena等[42]利用VBM方法研究發現慢性失眠患者的雙側楔前葉及左側眶額葉皮層的灰質體積減少，這可能是失眠患者情景記憶障礙、解決問題能力下降的解剖基礎。Joo等[43]研究顯示慢性失眠組的背外側前額葉皮質（雙側額上、中、下回）及眶額葉皮質的灰質體積減少；且原發性失眠患者注意力、非言語記憶的得分較對照組顯著減低，較差的非言語記憶認知任務的表現與較短的睡眠總時間、較低的睡眠效率相關，提示睡眠差與記憶受損相關；左側額中回的灰質體積與失眠嚴重指數呈負相關，但認知損害與灰質體積無關。與前兩個研究結果相反，Spiegelhalder等[44]研究未發現原發性失眠組和正常組的灰白質體積存在差異，與上述研究結果的不同可能與病程不同有關。平均失眠病史7.6年的患者注意力、執行力、非語言記憶能力下降，雙側額葉灰質體積減少，但是橫斷面的研究無法確定腦灰質體積的變化與失眠的因果關係[43]。目前失眠患者的大腦灰白質體積的改變及其與認知表現的相關性尚無定論，需要進一步深入研究。

7總結

多種神經影像技術手段可使研究者深入探索慢性失眠患者的大腦結構、化學物質及神經活動。大腦的過度喚醒、促醒區和情緒調節區域的功能紊亂、腦內化學物質的異常可能是失眠的病理學基礎；失眠可導致靜息態大腦網路的改變、任務態神經元的異常激活及與認知相關腦區（如海馬、前額葉皮層）的改變，這些異常有助於解釋失眠對腦功能的影響。關於慢性失眠發病機制及與之相關的認知、情感異常的探索將為臨床治療提供新的靶點。未來應重視對慢性失眠患者影像變化的隨訪研究，關註失眠患者認知功能的變化及情感的異常，神經影像技術將為臨床療效評估提供科學依據。

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來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《醫學與哲學》2017年第38卷第5B期（總第573期），9-12頁，轉載請標明出處！

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