2017年5月Science期刊不得不看的亮點研究

2017年5月31日/生物谷BIOON/---5月份即將結束了，5月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Science：重磅！開發出延緩癌細胞生長的新方法

doi:10.1126/science.aai9372

癌症是一種非常複雜的疾病，但是它的定義是相當簡單的：細胞發生異常和不受控制地生長。如今，在一項新的研究中，來自美國羅徹斯特大學的研究人員鑒定出一種新的方法來潛在地延緩快速生長的細胞（fast-growing cell）的方法。快速生長的細胞是所有癌症的典型特徵。這一發現是在實驗室中針對腎癌細胞和宮頸癌細胞取得的，離在人體中的應用還有較長的路要走。但是它可能在未來成為治療方案開發的基礎。相關研究結果發表在2017年5月26日的Science期刊上，論文標題為「Tudor-SN–mediated endonucleolytic decay of human cell microRNAs promotes G1/S phase transition」。論文通信作者為羅徹斯特大學醫學與牙醫學院RNA生物學中心主任Lynne E. Maquat博士。

所有細胞都經歷「細胞周期」，即發生的一連串事件導致細胞有序生長和分裂。在癌症中，細胞周期發生紊亂：細胞不停止地分裂，侵入周圍的組織。

這些研究人員鑒定出一種被稱作Tudor-SN的蛋白在細胞周期的準備階段（即細胞為發生分裂作出準備所花費的時間）中發揮著重要的作用。當他們利用基因編輯技術CRISPR-Cas9剔除細胞中的這種蛋白時，細胞花費更長的時間為分裂做好準備。Tudor-SN丟失延緩細胞周期。

Maquat團隊發現Tudor-SN通過控制微小核糖核酸（microRNA, 也譯作微RNA, miRNA）來影響細胞周期。miRNA能夠微調上千種人基因的表達。

當將Tudor-SN從人細胞中剔除時，幾十種miRNA的水平上升了。提高這些miRNA的水平抑制促進細胞生長的基因的表達。通過讓這些基因處於「開關」狀態，細胞更加緩慢地從這種準備階段進入到細胞分裂階段。

論文共同第一作者、羅徹斯特大學醫學與牙醫學院生物化學與生物物理學系、RNA生物學中心助理教授Reyad A. Elbarbary博士（在Maquat實驗室開展研究）說，「我們知道相比於健康的細胞，Tudor-SN在癌細胞中更加豐富，而且我們的研究提示著靶向這種蛋白可能抑制快速生長的癌細胞。」Elbarbary補充道，現存的阻斷Tudor-SN的化合物可能是開發一種療法的良好候選物。

2.Science：單基因突變能夠顯著降低瘧疾的感染風險

doi:10.1126/science.aam6393

研究者們最近發現了一類存在於血紅細胞中的單基因的突變，這類突變能夠幫助機體抵抗瘧疾。這一發現能夠幫助我們了解機體抵抗瘧疾的作用機理，而且為新型療法的開發也提供了思路。 最近，由來自英國的研究者們對撒哈拉地區的原始部落中的幾千人進行了全基因組的測序，用於尋找與瘧疾有關的多種不同的血細胞標誌物。

為了進入細胞，瘧原蟲進化出了許多種識別血紅細胞表面受體的方式。進而能夠幫助他們入侵。此外，瘧原蟲還能夠產生一系列的蛋白由於與靶細胞表面的受體相連接。這些蛋白質也是目前特異性疫苗的研發思路。

到目前為止，我們已經鑒定出了十幾種受體蛋白，其中包括決定我們血型的A.B蛋白。當然，並不是所有的瘧原蟲都識別相同的受體。而研究者們也試圖搞清楚不同的受體與感染方式之間的關係，以便我們能夠更好地預防與治療瘧疾。

在最近的這一研究中，作者們對數千名患有瘧疾的人群以及正常人的基因組進行了測序，並進行了比較。之後，研究者們發現在血型糖蛋白基因的周圍出現了多倍化的現象，而且複製的區域中出現了27處突變。

這些突變主要影響了撒哈拉人群的血細胞表面糖蛋白的構成，而其中一個特別的突變，即DUP4，伴隨著對瘧疾疾病的較強抵抗特性。攜帶該突變的人群患瘧疾的幾率要比其他人群低40%。

目前該基因突變對宿主抵抗瘧疾感染的影響機制還不清楚，但研究者們認為它可能影響了GYPB-1異源二聚化的形成，進而影響了瘧原蟲的侵入。

3.Science：鑒定出暴食神經元

doi:10.1126/science.aam7100

在一項新的研究中，來自美國耶魯大學醫學院的研究人員發現激活大腦一個區域中的之前不與進食相關聯的神經元能夠讓小鼠產生暴食行為。相關研究結果發表在2017年5月26日的Science期刊上，論文標題為「Rapid binge-like eating and body weight gain driven by zona incerta GABA neuron activation」。論文通信作者為耶魯大學醫學院神經外科研究員Anthony van den Pol，論文第一作者為耶魯大學醫學院神經外科研究員Xiaobing Zhang。

當被光探針激活時，大腦未定帶（zona incerta）中的γ-氨基丁酸能神經元（GABA neuron）誘導小鼠重複性地回去進食。

當小鼠的大腦未定帶區域被激活時，它們的體重大幅增加，但是當這種激活缺乏時，它們隨後返回到正常體重。

4.Science：鑒定出哺乳動物胎兒生長的關鍵調節蛋白ZFP568

doi:10.1126/science.aah6895

在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、埃默里大學醫學院、中國同濟大學、中國國立陽明大學和中國台灣中央研究院的研究人員以小鼠為研究對象，發現蛋白ZFP568調節著一種重要的胎兒生長激素，即胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2, Igf2）。這項研究也是首次證實之前已知沉默在古老的感染中殘留下來的病毒基因的KRAB-鋅指蛋白也能夠在胎兒和胎盤發育中發揮著至關重要的作用。相關研究結果發表在2017年5月19日的Science期刊上，論文標題為「A placental growth factor is silenced in mouse embryos by the zinc finger protein ZFP568」。

利用缺乏ZFP568（一種KRAB-鋅指蛋白）的小鼠模型，這些研究人員發現ZFP568抑制基因Igf2表達，該基因是平衡胎兒和胎盤生長所需要的。他們發現在胚胎在子宮中著床不久之後的一個時間窗口期間，ZFP568阻止Igf2的一種胎盤版本過早地表達。準確地表達Igf2是比較重要的，這是因為Igf2表達水平發生較小的變化能夠導致生長不足癥狀，如拉塞爾-西爾弗綜合症（Russell Silver syndrome），或者過度生長癥狀，如貝克威-斯韋德曼綜合征（Beckwith-Wiedemann syndrome）。

在這項研究中，缺乏ZFP568的胎兒小鼠不能夠正常地發育，這提示著太多的Igf2在早期發育中是有毒性的。這些研究人員也發現包括人類在內的哺乳動物具有類似ZPF568的蛋白，這表明它對Igf2的抑制可能在哺乳動物的早期進化中發揮著重要的作用。他們正在研究ZFP568是否在人體中發揮著類似的功能，而且其他的KRAB-鋅指蛋白是否在進化過程中輔助其他的至關重要的發育過程。

5.Science：科學家闡明巨噬細胞介導機體組織損傷修復的分子機制

doi:10.1126/science.aai8132

在機體免疫系統中，巨噬細胞不僅能夠扮演抵禦外來入侵病原體的「衛士」角色，還能夠在機體感染被擊敗時幫助重建損傷的組織，近日，來自耶魯大學醫學院的研究人員通過研究揭示了巨噬細胞是如何完成這兩種複雜且不相關的任務的，題為「Macrophage function in tissue repair and remodeling requires IL-4 or IL-13 with apoptotic cells」的相關研究論文刊登於國際雜誌Science上。

研究者認為，向巨噬細胞發送指令開始機體損傷組織重建的信號或許來自於機體中名為細胞因子的免疫系統因子，細胞因子通常能夠在機體感染早期被檢測到，那麼為何諸如IL-4/IL-13等細胞因子會在傷口癒合過程中處於激活狀態呢？

免疫生物學和藥理學系的研究者Carla V. Rothlin表示，我們的機體並不會去修復感染的傷口，因此細胞因子能夠足夠地指導機體組織癒合似乎並沒有太大意義；剔除攜帶細胞因子的死亡細胞對於巨細胞轉換為機體修復模式非常必要，而且巨噬細胞也含有「複合型的檢測器」來幫助促進機體組織的損傷修復程序。

理解這種分子修復機制或許能夠幫助研究人員開發治療多種人類疾病的新型療法，目前對於研究者而言，「撲滅火」以及降低炎症似乎並不夠，他們還需要誘導機體慢性炎性疾病的癒合，比如結腸炎等；研究者表示，後期他們還需要進行更為深入的研究來闡明巨噬細胞介導機體損傷組織修復的分子機理，從而為開發治療人類疾病的新型療法提供新的思路和希望。

6.Science：重大突破！首次繪製出人蛋白質組亞細胞定點陣圖

doi:10.1126/science.aal3321; doi:10.1126/science.aan5955

在一項新的研究中，對人細胞中的蛋白是如何分布的首個分析結果揭示出大部分人蛋白能夠在一個給定的細胞中的一個以上位置發現到。利用位於瑞典的細胞圖譜（Cell Atlas），研究人員研究了人蛋白質組（對應著絕大多數蛋白編碼基因）的空間分布，而且他們史無前例詳細地描述了蛋白在多個細胞器和細胞亞結構中的分布。相關研究結果於2017年5月11日在線發表在Science期刊上，論文標題為「A subcellular map of the human proteome」。

在一個細胞中，細胞器形成一個封閉的空間。在這個空間中發生的化學反應完成細胞中的特定功能。鑒於這些功能與一組特定的蛋白緊密地關聯在一起，了解人蛋白質組的亞細胞定位是理解人細胞的功能和內在機制的關鍵知識。

這項研究是由瑞典皇家理工學院副教授Emma Lundberg領導的。Lundberg及其團隊產生了30多萬張圖片來系統性地確定人蛋白在體外培養的細胞系中的空間分布，並且在單細胞解析度上將它們定位到細胞區域和亞結構中。

這種細胞圖譜是人類蛋白圖譜（Human Protein Atlas）計劃10多年研究的結果，它是在2016年12月發起的。這項新的研究詳細地分析了這幾十萬張圖片。這些圖片是作為一項國際合作行動的一部分產生的。這個國際合作行動也包括來自中國、韓國、印度、丹麥和德國的研究團隊。

這些研究人員將由13,993種抗體靶向的總共12,003種蛋白定位到30個細胞區室和亞結構中的一個或多個，此外，他們還詳述了13個主要細胞器的蛋白質組。具有最大蛋白質組的細胞器是細胞核（有6,930種蛋白）及其亞結構（如核小體和核小斑點），和細胞質（有4,279種蛋白）。

這篇發表的論文也包括英國劍橋大學劍橋蛋白組學中心Kathryn Lilley開展的一項比較研究：能夠利用一種基於質譜的替代性映射策略驗證這種基於抗體的免疫熒光顯微分析結果。

令人關注的是，大約一半的蛋白在一個以上的細胞區室中發現到，這揭示出一群相同的蛋白存在於細胞中的功能上不相關的部分。這一發現進一步闡明了細胞的複雜性。

7.Science：重磅！日柏醇有望治療貧血症等鐵轉運障礙

doi:10.1126/science.aah6152

圖片來自Julie McMahon/Liz Ahlberg Touchstone, University of Illinois。

在一項新的研究中，研究人員發現一種關鍵分子可能導致人們開發出治療貧血症和其他的鐵轉運障礙的新方法。

這些研究人員發現存在於日本柏樹葉子中的一種被稱作日柏醇（hinokitiol）的小分子能夠逆轉動物體內的鐵轉運障礙。他們證實日柏醇能夠成功地逆轉疾病模式斑馬魚中的鐵缺乏和鐵超負荷。因此，日柏醇具有重大的治療潛力。相關研究結果發表在2017年5月12日的Science期刊上，論文標題為「Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals」。論文通信作者是美國達納-法伯癌症研究所/波士頓兒童醫院醫師Barry Paw博士、美國東北大學藥物科學系研究員Jonghan Kim博士和美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校科學家Martin Burke博士。這些新的發現可能對缺鐵性貧血症和鐵超負荷肝臟疾病等一系列鐵轉運障礙產生影響。

Burke起初發現日柏醇能夠在體外運輸鐵跨過細胞膜，隨後與Paw和其他的合作者合作在疾病模式動物體內測試它的療效。Paw和合作者們觀察到儘管在通常執行鐵運輸功能的天然鐵轉運蛋白缺乏的情形下，日柏醇分子能夠結合鐵原子，運輸它們跨過細胞膜、進出線粒體。

8.Science：促進巨噬細胞活化的分子有助修復肝臟和肺部損傷

doi:10.1126/science.aaj2067

一項新的研究提示著發現有助組織在遭受損傷後修復的關鍵信號可能為開發治療哮喘和器官纖維化等疾病的新方法鋪平道路。相關研究結果於2017年5月11日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Local amplifiers of IL-4Rα–mediated macrophage activation promote repair in lung and liver」。

他們發現，在肺部感染上一種遷移到肺部的寄生蟲後，一種被稱作表面活性蛋白A（surfactant protein A, SP-A）的分子增強2型免疫反應介導的巨噬細胞活化，加快寄生蟲清除，降低肺部損傷。然而，在腹腔和肝臟中，在遭受細菌感染後，另一種不同的分子C1q增強2型免疫反應介導的巨噬細胞活化，從而有助肝臟修復，但是在進行腹膜透析治療後，這會導致纖維化產生。

他們還發現IL-4促進這些結構上相關的防禦性膠原蛋白SP-A和C1q產生，和它們的受體肌球蛋白18A（myosin 18A）的表達。

研究人員說，通過理解這些有助修復組織的免疫反應如何在不同的器官中受到控制，它可能導致人們開發出更好的靶向療法。

9.Science：利用高解析度成像揭示T細胞微絨毛如何檢測危險信號

doi:10.1126/science.aal3118

作為免疫系統的巡警，T細胞如何在沒有觀察到的益處時檢測疾病的信號？正如大多數細胞那樣，T細胞通過直接的物理接觸探索它們的環境，但是它們如何足夠快地和可靠地找出入侵者以便將感染和其他的危險扼殺於搖籃中一直是不清楚的。

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員利用前沿技術比之前更加詳細地拍攝活的T細胞表面的視頻，開始解決這個問題。科學家們之前已觀察到覆蓋著T細胞表面的被稱作微絨毛（microvilli）的觸鬚狀突出物，但是這項新的研究揭示出這些微絨毛在不斷地運動：它們在細胞表面爬行，它們中的每個獨立地尋找危險或感染存在的信號，從而允許T細胞在繼續運動前花費最小的時間來檢測潛在的危險。相關研究結果發表在2017年5月12日的Science期刊上，論文標題為「Visualizing dynamic microvillar search and stabilization during ligand detection by T cells」。

當T細胞在全身巡視時，它們與作抗原呈遞細胞（另一種免疫細胞）接觸，這些抗原呈遞細胞尋找體內潛在的危險信號並且將它們發現的蛋白片段（被稱作抗原）展示在它們的表面上供T細胞檢查。如果T細胞接觸到抗原呈遞細胞，並且識別它攜帶的蛋白片段為危險存在的證據，那麼它發出警報，並且觸發更加全局的免疫反應來抵抗這些入侵者。

在這項新的研究中，Krummel團隊利用一種高解析度的被稱作晶格光層顯微術（lattice light-sheet microscopy）的細胞成像技術，能夠實時地研究T細胞如何高效地與抗原呈遞細胞交談。 利用這種技術，Krummel團隊在實驗室培養皿中研究了小鼠T細胞探索模擬的抗原呈遞細胞膜片，結果發現這些T細胞微絨毛以一種類似分形的方式彼此獨立地運動。

這些研究人員經計算髮現，多虧這種高效的尋找模式，在與一個抗原呈遞細胞平均一分鐘長的接觸中，T細胞微絨毛能夠全面地探索這兩個細胞之間的98%的接觸面，他們借鑒神經系統中的神經元突觸，將它稱為「免疫突觸（immunological synapse）」。這提示著T細胞經調整在繼續運動之前花費最小的時間來清晰地讀取每個抗原呈遞細胞上可獲得的信息。

為了研究T細胞微絨毛的危險檢測細節，Krummel團隊開發出一種新的方法來允許他們同時地追蹤這些微絨毛和T細胞用來檢測它們的靶抗原的T細胞受體（TCR）。為了做到這一點，該團隊利用被稱作量子點的微小熒光顆粒覆蓋著模擬的抗原呈遞細胞膜片，在那裡，探索中的T細胞微絨毛不得不擠出一條路到達細胞膜表面上。這種被稱作突觸接觸映射（synaptic contact mapping）的技術允許他們利用量子點熒光可視化觀察這些微絨毛，與此同時利用一種不同顏色的熒游標記可視化觀察TCR。

Krummel團隊發現在正常情形下，單個微絨毛每次花費平均大約4秒的時間仔細檢查抗原呈遞細胞膜。但是當這些微絨毛髮現它們正在尋找的抗原時，它們就與抗原呈遞細胞膜保持接觸20秒或以上，並且聚集著較大的TCR筏，這提示著它們可能給T細胞發送信號來觸發它的免疫反應。

Krummel團隊也簡略地研究了其他類型的免疫細胞（如樹突細胞和B細胞）的表面。樹突細胞和B細胞在病原體檢測和免疫反應中發揮著不同的作用。他們發現這每個細胞類型似乎利用不同的表面突出物（如觸鬚、波浪狀物或窗帘狀波紋）來探索它們的環境，並與這種環境進行溝通。不過，還需開展更多的研究來理解這些多樣化的表面突出物和它們彼此間如何相互作用。

10.Science：重大突破！闡明細胞因子IL-10抵抗炎症機制

doi:10.1126/science.aal3535; doi:10.1126/science.aan2691

結腸炎是一種影響腸道的嚴重疾病。對結腸炎病人而言，免疫系統抵抗人體自身的腸道細菌，從而導致炎症產生。為了抵抗這種炎症，科學家們已著重關注一種被稱作IL-10的化學信號分子。IL-10是一種抗炎性細胞因子。儘管已知IL-10在控制炎症和阻止腸炎中發揮著至關重要的作用，但是仍不清楚的是，它是如何做到這一點的。

在一項新的研究中，來自美國耶魯大學醫學院和哈佛醫學院的研究人員以缺乏這種IL-10信號的小鼠和病人為實驗對象，研究了這種炎性反應。他們發現IL-10的作用機制是阻斷巨噬細胞（作為這種炎性反應的一部分）的代謝。具體而言，他們發現IL-10抑制脂多糖誘導的葡萄糖攝取和糖酵解，促進氧化磷酸化。再者，他們還證實IL-10通過誘導一種被稱作DDIT4的mTOR抑制劑產生來抑制mTOR活性。相關研究結果發表在2017年5月5日的Science期刊上，論文標題為「Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages」。論文通信作者為耶魯大學醫學院免疫學系研究員Ruslan Medzhitov。

這些研究人員也注意到IL-10通過促進線粒體自噬（mitophagy）來清除受損的線粒體。這種細胞損傷的堆積會促進炎症產生。線粒體是細胞內的能量工廠。受損線粒體的特徵是較低的膜電勢和高水平的活性氧。在結腸炎模式小鼠和炎症性腸病患者體內，當IL-10信號缺乏時，巨噬細胞內堆積著受損的線粒體，這會導致NLRP3炎性體異常激活和IL-1β產生。

11.Science：重磅！導入不含CpG島的DNA讓抵抗甲基化的CpG島發生甲基化

doi:10.1126/science.aag3260

圖片來自Salk Institute/Waitt Center。

DNA上的化學標記會影響基因表達。在一項新的研究中，來自美國、日本、西班牙和沙烏地阿拉伯的研究人員開發出一種新的技術來校正這些化學標記發生的致病性異常。這些化學修飾統稱為表觀基因組，在發育和疾病中與基因組序列本身一樣發揮著越來越重要的作用。相關研究結果發表在2017年5月5日的Science期刊上，論文標題為「Integration of CpG-free DNA induces de novo methylation of CpG islands in pluripotent stem cells」。

這種新的技術被用來構建與結腸癌相關的表觀基因組突變模型和讓源自安格爾曼綜合征（Angelman syndrome, AS）患者的幹細胞甲基化模式恢復正常。安格爾曼綜合征是一種罕見的神經退行性疾病，經常被誤診為自閉症。除了構建表觀遺傳疾病模型和治療這些疾病之外，這種技術也有望研究人類發育和生物學特徵。

鑒於80%的哺乳動物DNA發生甲基化，Izpisua Belmonte實驗室對未發生甲基化的DNA區域感到好奇。自相矛盾的是，這些區域經常富含潛在的甲基化位點，而且往往靠近於轉錄開始發生的基因區域。然而，在某種程度上，這些被稱作CpG島的區域在正常情形下保持未甲基化。

這些研究人員猜測干擾CpG島可能會觸發新的甲基化。為了測試這種猜測，他們首先利用分子工具將沒有CpG的DNA插入到MLH1基因附近的CpG島中。MLH1基因在正常情形下未發生甲基化，但是如果它發生甲基化，那麼它會增加結腸癌風險。作為一種原理驗證，他們能夠模擬這個結腸癌基因上發生的異常甲基化來開始理解異常的甲基化如何與癌症存在關聯。

論文第一作者、沙克生物研究所研究員Yuta Takahashi說，「對CpG島有趣的是，它們抵抗甲基化。但是通過導入不含CpG的DNA，我們能夠撤銷阻斷它的機制，隨後誘導整個CpG島發生DNA甲基化。」

在了解能夠在不發生甲基化的地方誘導甲基化產生，這些研究人員接下來試著將甲基附著到基因組上應當存在但因一些疾病等原因而缺失的地方。安格爾曼綜合征是由於異常的DNA甲基化而導致的，這種異常會導致神經元中的UBE3A蛋白丟失。這導致病人出現認知缺陷。利用這種新的技術，他們校正了這種異常的DNA甲基化，並且在培養皿中，恢復安格爾曼綜合征神經元內的UBE3A蛋白水平。

根據這些研究人員的說法，最為激動人心的是他們引入的所有甲基化模式在一段時間之後是穩定的，但是對其他的表觀遺傳技術而言，這一點是做不到的。即便移除這種不含CpG的DNA也不會影響這種新的甲基化。這一發現為重寫CpG島上的表觀遺傳標記提供一種方法，同時也有助認識讓CpG島免受DNA甲基化的機制。（生物谷 Bioon.com）

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