科學家發現一種新的基因組保護機制

2017年5月25日，北京生命科學研究所杜立林實驗室在《Molecular Cell》在線發表題為「SUMO-Targeted DNA Translocase Rrp2 Protects the Genome from Top2-Induced DNA Damage」的研究論文。該論文發現一個名為 Rrp2 的 DNA 移位酶通過阻止 DNA 拓撲異構酶Ⅱ（Top2）的降解來避免 Top2 毒劑（Top2 poisons）所造成的基因組損傷。

Top2 毒劑通過穩定 Top2 反應過程中形成的 Top2 與 DNA 共價連接的中間體，對基因組穩定性造成影響。一些 Top2 毒劑如依託泊苷（etoposide）等被應用於癌症的臨床治療。還有多種 Top2 毒劑以天然產物的形式在自然界和人們的日常飲食中廣泛存在。因此研究細胞抵禦 Top2 毒劑的機制有重要的理論和應用意義。

杜立林實驗室的研究人員通過對裂殖酵母全基因組缺失突變體文庫的篩選發現 DNA 移位酶 Rrp2 的缺失會顯著增強細胞對依託泊苷的敏感性。這一表型與 Top2 的蘇素化（SUMOylation）修飾相關。他們證明在 Rrp2 缺失突變體中，蘇素靶向的泛素連接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligase, STUbL）促進被蘇素修飾的 Top2 的降解，從而在基因組上有共價連接的 Top2 的位置造成更嚴重的 DNA 損傷。Rrp2 具有蘇素結合能力，能與 STUbL 競爭結合被蘇素修飾的 Top2 分子；同時 Rrp2 利用移位酶活性，將被蘇素修飾的 Top2 從 DNA 上移除。通過上述兩種機制，Rrp2 抑制了 STUbL 對 Top2 的降解。另外，他們還發現芽殖酵母中 Rrp2 的同源蛋白 Uls1 也行使類似的抵禦 Top2 毒劑的功能，說明這一基因組保護機制在真核生物中普遍存在。

杜立林實驗室博士後魏禕為論文的第一作者。論文的其他作者還包括杜立林實驗室的研究生刁麗雪、博士後王海濤、生物信息分析員索芳以及董夢秋實驗室的盧珊博士和董夢秋博士。杜立林博士為本文的通訊作者。此項研究由科技部、北京市政府和國家自然科學基金資助，在北京生命科學研究所完成。

來源：北京生命科學研究所

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