研究人員破獲引發癌症的共同「犯罪團伙」！

蝙蝠俠和羅賓。福爾摩斯和沃森博士。小說充滿了動感二重奏，共同完成了驚人的壯舉。當一個合作夥伴不合格時，其他步驟可以確保工作完成。但是，如果兩人都在行動中失蹤，結果可能是可怕的。

癌症也經常依賴於互補基因對，以保持細胞在正常細胞控制的範圍內越來越多地開始插入。如果一個夥伴突變，另外一個就要搶救;如果兩者都受到影響，則細胞死亡。以這種方式工作的基因被稱為綜合性的感覺基因，當一對成員是已知的癌症相關突變時，癌症研究人員的耳朵就會活躍起來。阻止其合作夥伴可能是一種有吸引力的治療靶點，將特異性殺死癌細胞，同時保留正常細胞而不發生突變。但到目前為止，很難確定這些癌症犯罪夥伴。

現在，斯坦福大學的研究人員設計了一種新的計算機演算法，可以通過一堆現有的數據來篩選和靶向針對原發性人類腫瘤中的這些基因。他們認為，這樣做可能導致對許多癌症的新的，較低毒性的治療。他們現在正在與斯坦福大學腫瘤學家和德克薩斯州安德森癌症中心合作，使用他們稱之為MiSL的演算法為各種癌症患者尋找新的突變特異性療法。

醫學博士副研究員Ravi Majeti博士說：「我們正在進入精準健康的新紀元。我們已經發現，雖然許多已知的癌症相關突變難以臨床靶向，但是它們的合作夥伴可能會更加有可能成為藥物靶點。」

研究人員解決了12種不同類型的癌症和超過3000種與癌症相關的突變，以確定可能適合於藥物治療的數千種新的遺傳學夥伴關係。特別是，他們發現，89種潛在的協作致死性伴侶中有17種已知的白血病相關突變可能對已經臨床可用或正在開發的藥物敏感。

Majeti和計算機科學教授David Dill博士是該研究的共同作者，將於5月31日在Nature Communications上發表。

Majeti和Dill實驗室之間的合作由斯坦福大學癌症系統生物學中心支持，旨在確定癌細胞用於逃避免疫系統的方法中的廣泛生物學模式。

混亂中的篩選

研究人員利用了癌細胞通常是基因組熱點的事實。隨著它們擴散失控，它們與DNA重複和細胞分裂的正常規則一起快速鬆散。將基因從基因組中簡要刪除並反向地被「擴增」，使得它們在細胞DNA中發生兩次，三次或更多次是常見的。

在這項研究中，研究人員向計算機傳輸了一個簡單的「如果這樣，那麼····」概念來幫助他們識別表達水平相互依賴的一對基因——這是綜合反應的標誌。

「我們正在尋找一種情況，其中如果基因A突變，則擴增基因Y以補償基因A的功能喪失，」Dill，工程學院的唐納德·克努特教授說。 「相反，基因Y只有在基因A未突變的細胞中才被刪除。換句話說，這些遺傳伴侶有彼此的相互支持。

研究人員將其技術應用於存儲在國家人類癌症資料庫「癌症基因組圖譜」中的數據。該軟體通過DNA序列和基因表達水平進行篩選，以鑒定在特定癌症相關突變存在時，基因在不存在突變的情況下更加高度表達的情況，或者在存在基因的情況下很少或從未被刪除的基因突變。因為分析是電腦化的，它可以在沒有任何關於什麼基因可能在癌細胞中一起工作的任何先入為主的觀念下進行。

「我們發現這些強大的關係比我們預期的更頻繁，甚至在看似無關的基因中，」Dill說。

研究人員通過研究細胞的DNA序列分析了3000多種已知的癌症相關基因，並確定了超過14萬個潛在的合成致死性伴侶。他們通過將前景限制在僅基於第一個基因是否突變的基礎表達水平上顯示出真正差異的前景，從而將這一數字下調。在大多數情況下，每個突變將競爭者縮小到50個或更少。

強大的工具

他們發現，MiSL確定了以前通過其他方式確定的一些綜合性的意圖 - 確認他們的方法是有效的。但他們還發現了一些新的關係，其中包括與稱為IDH1的基因突變（與白血病發展相關的突變）與另一個稱為ACACA的基因之間的關係。他們通過實驗室生長的細胞和人類腫瘤組織中的各種測試驗證了這種合成的致命性夥伴關係。

「我們剛剛抓住了我們認為我們可以通過MiSL學習的表面，」Majeti說。 「分析大量數據以快速識別潛在關係是一個非常強大的方式，可能使藥物開發更加高效快捷。」

有趣的是，研究人員發現，在多種人類癌症中發現了MiSL預測的一些合成的致死物。特別地，這些基因傾向於參與具有廣泛生物意義的途徑，包括釋放存儲在碳水化合物，脂肪和蛋白質中能量的克雷伯斯循環;細胞使用的DNA修復機構糾正遺傳錯誤;以及Wnt信號通路已被證明在正常發育和許多人類癌症中是至關重要的，

該團隊的工作就是斯坦福醫學重點關注精細健康的一個例子，其目標是精確預測和預防疾病。(楓丹白露 205512)

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！