班廷獎：糖尿病新的生物學-Domenico Accili博士

班廷獎——糖尿病新的生物學-Domenico Accili博士

今天，用以探索疾病生物學機制的工具空前強大，我們對糖尿病發病機制的兩大基石：胰島素抵抗和β細胞功能衰竭的認識進入了關鍵性階段，使我們有可能設計出新型的藥物從根本上解決糖尿病。在這樣的使命下，Accili教授把目光從研究胰島素在質膜上的作用轉移到細胞核，發現了FOXO在胰島素和胰高糖素作用中的重要性。FOXO具有多重生物學作用：連接胰島素與瘦素信號通路調節能量攝取與消耗；調節肝臟糖脂代謝；參與腸道內分泌祖細胞分化；維持β細胞功能；參與動脈粥樣硬化形成並調節內皮功能。胰島素受體與FOXO間的反饋通路中，FOXO活化會增加胰島素抵抗，引起高血糖，那麼是否意味著抑制FOXO可以重建胰島素敏感性呢？FOXO在肝臟中存在著雙重調節機制，既可抑制葡萄糖激酶（GCK），又可促進葡萄糖6磷酸酶（G-6-pase）表達，增加肝糖輸出。胰島素水平升高會抑制FOXO表達，從而抑制肝糖輸出，刺激肝臟葡萄糖依賴性甘油三酯合成。動脈粥樣化脂蛋白表達譜可視作糖尿病早期抑制肝糖輸出的代價。因此我們需要將FOXO的表達調控至糖脂平衡的狀態。通過基因晶元篩選技術，目前已找到一些可滿足需求的候選FOXO抑制劑，因此Accili教授認為，新一代胰島素增敏劑可實現對胰島素信號通路上某些重要節點生物應答的上調或下調，選擇性地逆轉胰島素抵抗是可能的。

2型糖尿病胰島功能異常主要表現在三方面：胰島素應答受損，β細胞數量減少及胰高糖素應答異常。糖尿病發展過程中β細胞FOXO1的活性發生了改變：血糖正常時，β細胞中FOXO無活性；高血糖狀態下，FOXO活化並發生核內轉移；隨著糖尿病進一步發展，FOXO逐漸消失，胰島素分泌逐漸下降。這個過程視為β細胞的代謝失靈活。而這個健康細胞轉化成代謝失靈活的細胞，最後發生去分化的逆轉，導致了β細胞轉化成為類α細胞。細胞示蹤也證實是β細胞的去分化而非β細胞數量減少引起糖尿病。如果β細胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠，就可能重建β細胞功能。目前已出現利用GWAS篩選可調節β細胞功能的基因位點的研究。

在1型糖尿病中，腸道存在可以產生胰島素的細胞，那麼這些細胞可能替代β細胞嗎？動物研究顯示，FOXO基因敲除小鼠的腸道內分泌細胞可分化為胰島素陽性細胞，體外培養的腸道細胞和STZ糖尿病模型中均發現葡萄糖劑量依賴性胰島素分泌。體外培養的人體腸道細胞中加入FOXO1抑制劑，也會出現有產生胰島素功能的細胞。這類腸道細胞源的胰島素生產細胞具有「免疫豁免」特性，其存活時間短，可避免免疫系統的破壞，且可持續從幹細胞誘導成腸道內分泌祖細胞，穩定供給治療，此外這種治療只定位在腸道，不需要全身暴露。

最後Accili教授展望未來，認為在未來糖尿病的治療可開發選擇性的胰島素增敏劑，或阻止β細胞去分化，抑或腸道靶向抑制FOXO，從而治癒1型糖尿病。

[溫馨提示]

ADA年會期間，醫藥部醫學信息組將一如既往在第一時間同步報道大會盛況，分享會議焦點，敬請期待！

歡迎大家通過諾和諾德醫學資訊微信公共平台獲得第一手會議信息：

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！