精神病患者存在代謝紊亂：二甲雙胍之外的新選擇

醫脈通導讀

問題：在氯氮平/奧氮賓士療的基礎上聯用GLP-1受體激動劑利拉魯肽，能否改善精神病患者的體重及心血管代謝紊亂？

發現：本項研究共納入了103名使用氯氮平或奧氮賓士療的精神分裂症譜系障礙患者。結果顯示，利拉魯肽可顯著改善受試者的糖耐量，該組有30名（63.8%）糖尿病前期患者的糖耐量恢復正常，而安慰劑組僅為16.0%，需治數=2。另外，相比於安慰劑，利拉魯肽可帶來5.3kg的體重下降。

意義：聯用GLP-1受體激動劑利拉魯肽可顯著改善氯氮平及奧氮平相關的一些心血管代謝副作用，且總體耐受性良好。

既往證據顯示，精神分裂症患者在研究隨訪期內的死亡率為一般人群的2-3倍，這一差異主要來自心血管疾病，而包括肥胖、代謝紊亂及2型糖尿病在其中扮演著重要的角色。奧氮平及氯氮平針對精神分裂症的療效位居第一梯隊，但同時也是導致體重增加最為顯著的藥物。先前已有研究探討了聯用其他藥物（如二甲雙胍）、行為干預或換藥的效果，但總體療效有限，且存在複發風險升高等種種問題。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰島素類激素，由腸黏膜L細胞分泌，可刺激胰島素分泌及抑制胰高血糖素分泌，進而降低血糖水平。2009年，GLP-1受體激動劑利拉魯肽（1.8mg/d）獲批治療2型糖尿病；2015年，由於其抑制食慾及攝食的效應，高劑量利拉魯肽（3mg/d）獲批治療肥胖。

針對GLP-1受體激動劑在使用抗精神病葯群體中的應用，仍有待進一步開展研究。一項6月10日在線發表於《美國醫學會雜誌·精神病學》（JAMA Psychiatry，影響因子14.417）的隨機雙盲安慰劑對照研究中，丹麥哥本哈根大學等機構的研究者探討了以下課題：相比於聯用安慰劑，在氯氮平或奧氮賓士療的基礎上聯用利拉魯肽是否有助於改善患者的代謝狀況。

研究方法

研究于丹麥的兩個研究中心開展，共納入了103名精神分裂症譜系障礙患者（女性43人），平均[SD]年齡42.5[10.5]歲；均接受氯氮平或奧氮賓士療，治療方案穩定，且同時處於超重/肥胖及糖尿病前期狀態。這些受試者被隨機分入利拉魯肽及安慰劑組，並接受了為期16周、每天一次的皮下注射治療；注射使用預填充注射筆進行，利拉魯肽2周內加量至1.8mg/d。

研究主要終點為75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）所得到的糖耐量變化，次要終點包括體重及心血管代謝指標的改變。

研究結果

共有96名受試者完成了研究，其中利拉魯肽組46人，安慰劑組50人。主要發現如下：

治療16周OGTT後的血糖變化（Larsen JR, et al. 2017）

淺灰：基線；深灰：利拉魯肽；橙色：安慰劑

糖耐量：相比於安慰劑，利拉魯肽可顯著改善受試者的糖耐量（P

體重：相比於安慰劑，利拉魯肽可帶來5.3kg的體重下降（95%CI, ?7.0 ~ ?3.7 kg）。

其他代謝指標：相比於安慰劑，利拉魯肽組腰圍（?4.1cm）、收縮壓（?4.9mmHg）、內臟脂肪（?250.19g）及低密度脂蛋白（LDL，?15.4mg/dL）均出現了具有統計學意義的顯著改善。

利拉魯肽組最常見的不良反應為胃腸道反應；事實上，兩組的發生率均較高，且在治療初期最常見。利拉魯肽組噁心的發生率顯著高於安慰劑組（P=0.008），但隨治療的進行而逐漸減輕。亞組分析顯示，噁心對於代謝指標的改善無顯著影響。

在精神狀態惡化等嚴重不良事件方面，利拉魯肽組的發生率低於安慰劑組。此外，兩組在生活質量、日常功能、精神疾病嚴重度及酒精攝入等方面均無顯著差異。

討論

本項研究確認了利拉魯肽對於使用抗精神病葯者代謝指標的改善效應，且療效較可觀。既往研究中，二甲雙胍也可具有類似效應，但經過2-4個月的二甲雙胍治療僅可帶來約3kg的體重下降；聯用其他藥物（如托吡酯）、更換抗精神病葯及行為干預的效應與二甲雙胍相當或更低，且對代謝指標的改善效應並不一致。

研究者得到結論：針對精神分裂症譜系障礙患者，在氯氮平或奧氮平的基礎上聯用利拉魯肽是一種安全有效的改善代謝指標的治療手段，且對患者的精神狀態無不良影響。

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