Nature：這一指標可預測CDK4/6抑制劑抗癌效果

本文轉載自「葯明康德」。

近日，來自美國Dana-Farber癌症研究所的科學家們在國際知名科學期刊雜誌《自然》上發表了一篇Letter文章「The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival」，報道顯示阻斷細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4和CDK6）功能後，腫瘤細胞里周期蛋白D3（cyclin D3）的周期蛋白依賴性激酶6（CDK6）高水平表達量與長期腫瘤消退相關。

D型細胞周期蛋白（D1、D2和D3）及其相關的細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4和CDK6）是核心細胞周期機制的組成部分，可驅動細胞增殖。針對CDK4和CDK6的抑制劑目前正在多項臨床試驗中被進行測試，並且在幾種癌症類型患者中呈現具有希望的治療功效。比如說，今年三月份諾華（Novartis）公司的Kisqali（ribociclib，LEE011）獲得FDA批准，作為HR+/HER2-轉移性乳腺癌的一線治療方案，與任何芳香酶抑制劑聯合用於治療乳腺癌。

由Dana-Farber癌症研究所Piotr Sicinski博士領導的研究小組在黑色素瘤異種移植模型中測試了CDK4/6抑制劑Kisqali（ribociclib）。他們發現在來自33位黑色素瘤患者的異種移植物中，3例患者呈現長期消退，這所有3例腫瘤細胞來源於高水平細胞周期蛋白D3和CDK6異種移植物的患者。相比之下，非消退腫瘤的細胞周期蛋白D3和CDK6均具有較低的異種移植物前水平。

在更深層次的機理性研究中，研究人員進一步發現細胞周期蛋白D3-CDK6水平高的細胞在經CDK4/6抑制劑處理後經歷細胞凋亡（apoptosis），而表達量低的腫瘤細胞呈現細胞周期停滯（cell cycle arrest）。這一現象在患者來源的急性T細胞淋巴細胞白血病（T-ALL）細胞體外實驗中被證明，並且也在黑色素瘤異種移植研究中被證實。研究人員表示，高水平的細胞周期蛋白D3-CDK6複合物抑制了製備抗氧化劑NADPH和谷胱甘肽所需的兩種關鍵代謝酶（6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶M2），並提供了促進細胞存活的功能；於是，在CDK4/6抑制劑的治療環境下阻斷該信號通路可引起細胞死亡。值得一提的是，科學家們在機理性研究中使用了另外一個CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）。2016年二月，輝瑞（Pfizer）公司旗下該產品獲得FDA的擴大批准，可用於治療HR+／HER2-轉移性乳腺癌。

研究人員建議，測量癌症細胞周期蛋白D3-CDK6的水平可能有助於鑒定抑制CDK4和CDK6後經歷細胞死亡和腫瘤消退的腫瘤亞群。細胞周期蛋白D3-CDK6通過其連接細胞周期和細胞代謝的能力，意味著它是一種可以在多個水平上影響癌細胞的強勁癌蛋白，而且這些蛋白性質可以被探索用於抗癌治療。基於這些結果，該研究小組得出結論：細胞周期蛋白D3-CDK6水平可用於選擇適合CDK4/6抑制劑治療的最佳患者群體。

參考資料：

[1] CYCLIN D3-CDK6 LEVELS PREDICT TUMOR RESPONSE TO CDK4/6 INHIBITORS

[2] The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival

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