尾加壓素Ⅱ與腫瘤生長的研究進展

健康 06-15

尾加壓素Ⅱ與腫瘤生長的研究進展

張君

湖北省武漢市優撫醫院，湖北武漢 435000

【摘要】尾加壓素Ⅱ（UⅡ）最早是從魚脊髓尾部下垂體中分離出的一種生長抑素樣環肽。隨後在人體內發現 UⅡ的特異性受體，一種孤立的 G 蛋白偶聯受體 GPR-14。UⅡ與腫瘤的發生髮展具有密切關係，UⅡ及其受體在多種腫瘤細胞中均有表達，並且 UⅡ對腫瘤細胞生長具有顯著促進作用。

【關鍵詞】尾加壓素Ⅱ；腫瘤細胞；表達

尾加壓素Ⅱ（UⅡ）最初是Bern於1985年自硬骨魚的脊髓尾部神經分泌系統分離出來的一種生長抑素樣環狀多肽[1-2]，其縮血管效應比內皮素強16倍多。後來人們又分別於不同種類動物體內發現了UⅡ的存在[1]。人UⅡ是由一種由11個氨基酸組成的多肽，近年來UⅡ已成功從人體中克隆出來[2]。1999年Ames等[3]首次證實人體內有UⅡ特異性受體—孤兒受體GPR14的存在，其主要分布於心血管組織中。近年來研究證明，人類脊髓、腦、腎、脾、小腸、胸腺、甲狀腺、前列腺和腎上腺等外周組織中均存在UⅡ前體基因的mRNA表達[2]。相關研究表明，對於心力衰竭及門靜脈高壓患者，其血液中UⅡ含量也會增多[3]。以上研究表明，UⅡ可能與心力衰竭、門靜脈血壓升高發生存在一定關係。此外，UⅡ及其受體GPR14在各種腫瘤細胞和組織內大量表達，UⅡ還能夠促進某些腫瘤細胞生長，提示UⅡ與腫瘤發生髮展具有一定關係。

一、 UⅡ及其受體GPR14mRNA在各種腫瘤細胞及組織中的表達

TajahashiK等[4]通過RT-PCR方法發現，UⅡmRNA在人絨毛膜癌滋養層細胞（BeWo）、腎上腺皮質癌SW-13細胞、子宮頸癌HeLa細胞、惡性膠質瘤細胞T98G、成神經瘤細胞IMR-32、結腸腺癌DLD-1細胞中均有表達，但在成神經瘤細胞NB69中無表達。

有研究發現，在成神經瘤細胞、嗜鉻細胞瘤組織及腎上腺皮質腺瘤組織中，UⅡ及其受體GPR-14的mRNA均呈高表達狀態[4]。分別包括7例嗜鉻細胞瘤，9例腎上腺皮質腺瘤（其中有4例原發性醛固酮增多症，4例皮質醇增多綜合征和1例無功能腺瘤），4例腎上腺皮質癌，1例成神經節細胞瘤和5例成神經細胞瘤。同時，在正常腎上腺組織中（皮質和髓質）也可檢測出UⅡ及其受體GPR14的mRNA[4-5]。

Douglas等[6]的報道顯示，UⅡ受體GPR14mRNA在橫紋肌肉瘤細胞系SJRH30和TE671中均大量表達。

Morimoto等[7]通過免疫定位方法，檢測到UⅡ及其受體GPR14表達在所有檢測的腎上腺瘤中，包括8例醛固酮腺瘤、2例無功能腺瘤、17例腎上腺皮質癌和8例嗜鉻細胞瘤。正常腎上腺組織髓質中可檢測到UⅡ的免疫反應性，但是其免疫反應要比在皮質瘤皮質層中弱很多，這表明新生腎上腺皮質UⅡ的表達有所上調。UⅡ受體GPR14的表達水平在腫瘤組織和正常腎上腺皮質組織中無顯著性差異。在腎上腺瘤和正常腎上腺組織中也檢測到UⅡ及其受體GPR14的表達，表明UⅡ及其受體GPR14與腫瘤生長以及這些腫瘤的分泌性活動可能有關[7]。

Shemouda等[8]在8例透明細胞癌中的癌細胞和脈管系統中發現UⅡ的表達，並且指出在正常人的腎組織和腎癌組織中均有UⅡ大量表達。這些發現提示，UⅡ在人腎臟系統的病理生理學中均有一定作用。

在嗜鉻細胞瘤中檢測到的UⅡ及其受體GPR14mRNA的表達明顯低於其在正常腎上腺皮質和髓質的表達；在腎上腺嗜鉻細胞瘤中UⅡ及其受體GPR14mRNA的表達明顯低於腎上腺外嗜鉻細胞瘤細胞[9-11]。

人肺鱗癌NCI-H520細胞在含有10%新生牛血清的RPMI1640完全培養基，37℃，5%CO2培養基中培養；在基因定性水平，採用RT-PCR法檢測UⅡ及其受體GPR14mRNA在人肺鱗癌NCI-H520細胞的表達情況；在蛋白質定性水平，採用免疫細胞化學技術、Westernblot法檢測UⅡ肽及其受體GPR14分子在人肺鱗癌NCI-H520細胞中的表達情況；在蛋白質定量水平，採用ELISA法檢測UⅡ肽在人肺鱗癌NCI-H520細胞裂解液及培養基上清液中的含量。無論是從基因水平還是蛋白質水平檢測，UⅡ其受體GPR14在人非小細胞肺鱗癌NCI-H520細胞系中均有表達。

二、 UⅡ具有促進多種腫瘤細胞增殖的作用

Tajahashi等[12]的研究發現，外加UⅡ處理24h，人腎上腺皮質癌細胞系SW-13和VMRC-RCW可以明顯地促進SW-13細胞（10-8和10-7mol/L的UⅡ）和VMRC-RCW細胞（10-8mol/L的UⅡ）生長。

Zeng等[10]研究發現，UⅡ對PC12細胞無增殖作用，但其能夠促進人嗜鉻細胞瘤細胞增殖，表明UⅡ可能與嗜鉻細胞瘤發病有一定關係。

三、 UⅡ在血管中的作用

上世紀70年代，美國J.Folkman教授提出新生血管的生成促使了實體腫瘤的生長及轉移[14]，其認為「血管生成開關」打開後，部分化學信號就可以藉助此渠道使腫瘤從靜止狀態至快速生長狀態，而導致新的腫瘤血管生成。經證實，腫瘤的生長及轉移是以新血管的生成為前提，腫瘤如果沒有剛剛形成的新血管作為繼續發展的平台就會被約束在狹小的空間內，僅為1～2mm3，幾乎不會對機體造成明顯影響[15-16]。最近研究表明，在血管內皮細胞中UⅡ及其受體均有表達，體內和體外實驗均表明UⅡ與其受體結合後能夠促進新血管形成，UⅡ促進新生血管形成作用與FGF-2相似[17]，UⅡ可能通過打開「血管生成開關」從而啟動腫瘤的血管生成[18]。因此，UⅡ可能與腫瘤發生、發展以及轉移具有一定關係。

四結語

儘管UⅡ的生理學活性還沒有完全被人們所認識，但是大量研究表明UⅡ及其受體GPR14mRNA在各種人腫瘤細胞和腫瘤組織中均有表達[2,4-11]。UⅡ不僅能夠促進血管平滑肌細胞[14]和心肌細胞[18]生長，也能夠促進人腫瘤細胞，如人腎上腺皮質癌細胞系SW-13和人腎細胞癌細胞系VMRC-RCW[6]、人嗜鉻細胞瘤細胞的生長[10]。UⅡ可能通過旁分泌和（或）自分泌方式促進細胞增殖。UⅡ只有與其受體GPR14結合後才能促進細胞增殖[13]。UⅡ受體拮抗劑被認為能夠拮抗UⅡ與其受體的結合[19]。開發新型UⅡ受體拮抗劑，阻止UⅡ與其受體GPR14結合，從而拮抗UⅡ促進腫瘤細胞增殖的作用，可能成為將來治療腫瘤的新靶點。

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