進退兩難、境遇尷尬的超藥品說明書用藥

作者：東華帝君

題記

17伊始，親人患病，多方求醫，終確病症；隨即住院治療，與病魔相抗；期間，職業使然，偶看label，遂發現醫者之處方與藥品之說明略有出入；秉持對醫者之尊重，及對己之疑惑，故翻看內外之paper，終了解醫者之處方合情合理，但卻又未盡完美，故整理此稿，簡要科普「進退兩難、境遇尷尬的超藥品說明書用藥~即off-label use」。

先看看藥品說明書的局限性

藥品說明書，作為保證患者安全用藥的重要文書，同時也是評價用藥是否得當的重要依據，體現了藥品生產者對患者的一種承諾。《藥品管理法》第五十四條明確規定了藥品說明書所應該包括的內容，如藥品的成分、規格、用法用量、適應證或功能主治、禁忌、不良反應及注意事項等內容，是經國家食品藥品監督管理部門審核批准的公開性藥品指導文件，是指導臨床正確使用藥品的技術性資料和法律依據。

藥品生產企業理應把說明書寫得儘可能詳細，適應證、禁忌證等等都要寫清楚，且藥品生產企業還應不斷收集藥品的最新信息，及時修改說明書，使之不斷完善。但是隨著藥物產業的商業化，許多廠家為了自身利潤的最大化，並不能做到及時修改說明書，許多國內製葯企業對藥品說明書的重視程度遠遠不夠，積極性很低。雖然藥品說明書的項目、內容、書寫等均有嚴格規定，但說明書本身不可避免地會存在缺陷，使其對臨床藥物治療的指導作用受到影響。

什麼是超藥品說明書用藥？

超藥品說明書用藥，又稱「藥品說明書外用法」、「藥品未註冊用法」，其與不可接受的用法、不合適的用法、未被驗證的用法、不正確的用法、違法用法等概念有著本質的區別。對此，最早可追溯到1992年美國醫院藥師協會(ASHP)對超藥品說明書用藥(off-label use)的明確定義，即藥品使用的適應證、給藥方法或劑量在美國食品藥品監督管理局(FDA)批准的藥品說明書之外的用法。這個概念包括了年齡、給葯途徑、給藥劑量、給葯人群和適應症等超出說明書所規定的。相當一部分的「off-label use」已得到醫藥同行間的認可，並經過了反覆的臨床實踐驗證，其存在具有合理性並被廣泛推廣，這些用法大多數都是根據臨床經驗以及大量的文獻報道等而被採用的。

當然科學嚴謹的FDA還通過了有關文件確認了「超藥品說明書用藥」的合法性並加以限制，其內容包括：超說明書用藥可能是合理的並可能是標準的治療方案；藥品生產廠商不得主動提供藥品在說明書之外的用法的相關資料；不限制其他組織或機構進行說明書之外用法的研究；處方者或其他組織機構在臨床需要的情況下可以從藥品公司獲得說明書之外用法的相關資料。

在我國，早在2010年3月廣東省藥學會印發了《藥品未註冊用法專家共識》，首次對「藥品未註冊用法」(既超藥品說明書用藥)做出了定義，該《共識》也是我國第一次由專業學/協會發布的涉及「超藥品說明書用藥」的規範，目的是為臨床醫生和藥師涉及「超藥品說明書用藥」的診療活動提供指導性意見。其規定對「off-label use」的使用必須具備以下條件：在影響患者生活質量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品；用藥目的不是試驗研究；有合理的醫學實踐證據；經醫院葯事管理與藥物治療學委員會(或葯事管理委員會)及倫理委員會批准；保護患者的知情權。

全球「off-label use」現狀如何？

《美國醫學會會志》披露，在美國，每一年約有40%~60%的處方葯被用於「未經FDA批准的用途」。統計顯示，在藥物治療中超說明書用藥在普通成人用藥中佔7.5%~40.0%，住院兒科患者中超說明書用藥佔有50%~90%；一項針對歐洲5個國家兒科病房的調查發現，46%的處方中存在超說明書用藥現象；而一項對英國利物浦婦產科醫院17000張產前處方的抽樣調查顯示，75%的處方存在超說明書用藥，其中絕大多數被認為是安全的；2013年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組對全國45家醫院進行「超說明書用藥調查」，結果顯示，24家醫院填報的1652項超說明書用藥涉及了998個藥品，超適應證用藥的有90.4%，超用藥劑量和頻率有21.1%，超用藥途徑有9.3%，超藥品的使用人群的有3.9%。

立法方面，全世界目前只有美國、德國、義大利、荷蘭、紐西蘭、印度和日本7個國家對於超說明書用藥相關問題進行了立法，除印度禁止超說明書用藥外，其餘6國均允許合理的超說明書用藥，但僅英國和愛爾蘭明確規定了超說明書處方權。美國FDA、英國HMRA、德國聯邦藥品法、義大利、荷蘭MEB、澳大利亞、紐西蘭、日本、南非及中國廣東省藥學會等10個國家或地區的政府部門或學術組織發布了與超藥品說明書用藥的相關指南或建議。

為什麼會產生「off-label use」？

疾病治療的需要

臨床醫學在探索、發現中不斷前進，其發展對治療藥物提出新的需求：要麼開發新的藥物；要麼在已有藥物中發現新的用途。對於後者，超說明書用藥將不可避免，這也在某種程度上促進了臨床藥學的發展。

藥品上市前臨床研究的局限性

藥品上市前臨床試驗存在病例數少、研究時間短、研究目的單一，並未涵蓋大多臨床存在的具體患者多種疾病或者癥狀共存的情況、嚴格控制受試者的入組標準和排除標準、對聯合用藥的研究多半是根據文獻或者經驗的把握，難以準確了解藥物的相互作用等問題，使得上市藥品的安全性、有效性、信息並不完善。

說明書劑量的模糊性

在藥品說明書劑量的模糊性上，兒童用藥是重災區。由於臨床研究少，造成兒童用藥劑量不科學。很多中成藥藥品說明書中沒有兒童劑量的說明或對於兩歲以下兒童往往沒有任何說明，或者對劑量的說明模糊不清，如「酌情減量」「請遵醫囑」。化學葯的藥品說明書中也常常看到「兒童酌減」、「請遵醫囑」或「兒童在醫生指導下服用」在臨床實際中沒有任何意義的說明。醫師只能憑經驗用藥，或者在成人劑量基礎上進行折算。但有時按照說明書計算出來的劑量都可能存在錯誤。

說明書的滯後性

醫藥學學科是實踐科學，而藥品說明書總是滯後於醫藥學的實踐和發展，以至於藥品說明書的內容具有滯後性和不完整性的特點。隨著藥品上市，臨床用藥經驗的積累，藥品說明書的內容也需要更新。雖然世界很多國家的相關法律法規都要求製藥公司為其藥品的上市及上市後提供安全性和有效性數據，但是這些數據的得出、審查、確認和核准需要花費大量的時間和金錢，以上原因一定程度上導致了我國藥品說明書的滯後。

企業擴大宣傳

有些製藥企業為說明其藥品的優勢，為其產品尋找市場，向醫師宣傳藥品說明書之外的用法而不加說明，誇大其藥品的治療作用，導致醫護人員獲得錯誤的藥品信息。

醫生誠信缺失

如果醫生沒有責任感，以追求經濟利益為中心，大處方用藥、非適應症用藥、不合理用藥，那麼其誠信將會丟失，患者對醫師的信任度也將下降，對醫生和患者都將產生不利的影響。

「off-label use」會引發什麼問題？

倫理道德問題

醫患間應行為互動，醫生尊重患者人格，堅持對疾病治療有利原則，堅持知情同意原則，這意味著醫生可以在最大利於患者疾病治療時選擇自己的治療方案，其中就包括超藥品說明書用藥。然而，醫生具有告知的義務且患者具有知情同意的權益，也就是說醫生在選擇新的治療方案的同時應該將治療的內容告知患者(如病情、診療方案、預後及可能出現的危害等)，要讓病人在權衡利弊後，對醫務人員所擬定的診療方案作出同意或否定。如果醫生選擇「off-labe use」，那麼就應該保證患者獲得的利益大於危害，並讓患者知情同意。

醫療事故訴訟

雖然，臨床實踐中超說明書用藥的現象十分普遍，很多藥品上市後若要再擴大用藥領域，可能都會經歷這麼一個尷尬的階段。這是一種探索，但從法律角度看這種做法畢竟是不當的。因為藥品說明書是通過國家有關行政管理部門批准，具有法律效力的文件，如果不與《中華人民共和國藥典》及其相關文件衝突，則必須依照執行。如果超藥品說明書用藥一旦被患者起訴，醫師又不能證明用藥後發生的不良反應與該葯無關時，醫師的醫療行為就屬於違反醫療常規，屬於醫療事故，是不受法律保護的，醫師難辭其咎。所以醫師在超說明書用藥的時候，雖然大多數情況都是合理的，但是風險是十分大的。一旦出現副作用，醫師很可能身陷囹圄。作為醫務人員，除了儘力為患者服務之外，還應該學會保護自己，不能隨意超說明書用藥。

超藥品說明書用藥引發藥品報銷問題

隨著「off-label use」的廣泛使用，以及日益增長的衛生保健費用，「超說明書用藥」能否報銷成為一個突出的問題。目前對超說明書用藥是否納入保險支付範圍還存在較大爭議。明確規定超說明書用藥保險支付相關問題的國家共4個，除日本明確不予以報銷外，美國、德國和義大利均對超說明書有不同範圍的報銷。在我國，醫保部門是嚴格按照藥品說明書來審核醫生的用藥，對於超說明書用藥，醫保部門是拒付的。

哪些藥物常被「off-label use」？

廣東藥學會2016年發布的超藥品說明書用藥目錄顯示常用於off-label use藥品品種如下(不同藥物可能存在多個劑型)：環孢素A、甲氨蝶呤、利妥昔單抗、沙利度胺、二甲雙胍、吉西他濱、來曲唑、米索前列醇、艾司西酞普蘭、奧氮平、氟西汀、利培酮、硝苯地平、氯沙坦、西格列汀、螺內酯、咪喹莫特、利伐沙班、巴利昔單抗、普瑞巴林、度洛西汀、多西他賽、硫唑嘌呤、萬古黴素、西地那非、氨溴索、貝伐珠單抗、培美曲塞二鈉、吉西他濱、伐地那非、厄洛替尼、琥珀酸普蘆卡必利、吉非替尼、英夫利昔單抗、氟尿嘧啶、卡鉑、阿立哌唑、阿司匹林、奧沙利鉑、喹硫平、利培酮、地塞米松、吡格列酮、溴隱亭、A型肉毒毒素、唑來膦酸、特立帕肽、他達拉非、坎地沙坦酯、纈沙坦、馬來酸依那普利、布地奈德/福莫特羅、普萘洛爾、紫杉醇、硼替佐米、西妥昔單抗、奈達鉑、索拉非尼、替吉奧、替莫唑胺、文拉法辛、帕羅西汀、維格列汀、伊立替康、右丙亞胺針、氯吡格雷、氯米芬、羅格列酮、米非司酮、潑尼松、依維莫司。

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