專訪復星凱特CEO王立群：藥物研發迎來新革命，細胞治療為治癒癌症帶來希望

生物探索

編者按

CAR-T療法是細胞治療領域的一個里程碑。2017年，這類顛覆了血液學惡性腫瘤治療的新技術有望獲美國FDA批准上市。近日，在接受生物探索採訪時，復星凱特CEO王立群博士說：「隨著技術的飛速發展，免疫治療已經真正從概念變成了現實。」採訪中，他透露了復星凱特未來的發展規劃，並暢談了CAR-T療法上市、安全性、複發等方面的問題。

作為革命性癌症免疫療法的關鍵組成部分，以CAR-T為代表的過繼T細胞療法在治療血液學惡性腫瘤方面取得了前所未有的成功。2017年，該領域的兩家領頭公司諾華和Kite Pharma先後有CAR-T療法獲得FDA授予的優先審評資格。這讓該技術離真正獲批上市、進入臨床應用又近了一步。

作為一種「活的」藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。簡單來說，這類療法是從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的「導航」——嵌合抗原受體（CAR）後，再將這類「改裝後的CAR-T細胞」進行擴增，回輸到患者體內，發揮特異的抗癌作用。

近幾年，國內湧現出一大批布局CAR-T等免疫細胞治療技術的公司。在各種不同介入CAR-T領域的途徑中，選擇與國外已取得明顯領先優勢的企業共建新公司已成為一種新的趨勢，例如葯明康德與Juno Therapeutics、三生製藥與Sorrento Therapeutics以及今年年初「牽手」Kite Pharma的復星醫藥。

2017年1月，復星醫藥宣布將與Kite Pharma成立中外合營企業，在中國引進Kite Pharma的CAR-T領先治療產品KTE-C19（axicabtagene ciloleucel）。復星醫藥與Kite Pharma各占該中外合營企業（現定名為復星凱特生物技術有限公司，以下簡稱「復星凱特」）50%的股份。

那麼，時隔5個月，復星凱特的籌建狀況如何？公司是否只依賴Kite Pharma引進產品線？研發CAR-T這類新療法需要有哪些特別的考慮？近日，在第19屆上海國際生物技術與醫藥研討（BIO-FORUM 2017）上，生物探索就這些問題採訪了復星凱特CEO王立群博士。

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藥物研發進入新的革命時期

在BMS、AZ和GSK等跨國葯企有過20多年工作經驗的王立群博士先前主要從事的是傳統藥物的研發，包括小分子和大分子藥物。兩年前，他做出了一個重要決定，離開GSK，加入了一家專註於細胞治療研發的公司。他說：「細胞治療技術的成功讓我認識到藥物研發已經進入了一個新的革命時期。我希望能夠將自己在跨國公司開發傳統藥物的經驗應用到細胞治療的研發上。」

今年3月，王立群博士正式被任命為復星凱特的CEO。採訪中，他告訴生物探索，此次選擇加入復星凱特，是希望藉助復星醫藥的平台與Kite Pharma的技術更快地達成他的一個志向：讓CAR-T等細胞治療真正進入臨床應用。

制定公司的戰略規劃和建立團隊是王立群博士任職這3個月來的主要工作。他強調，復星凱特肯定不會是一家只有單一產品的公司。對於公司產品線的構建，他明確了三條途徑：1）利用好「先天優勢」：除了KTE-C19，公司享有Kite Pharma其它後續產品授權許可的優先選擇權；2）尋找「早期項目」：公司已建立BD團隊，從國內尋找好的早期項目；3）建立自己的「研發團隊」。

王立群博士說：「就第二條途徑來講，我們會儘可能在項目開發早期階段就將其引入公司，然後藉助公司的技術優勢，讓項目做得更快、更好，豐富產品管線。在構建研發團隊方面，我希望所招的人既包括具有工業界製藥工藝和申報背景的技術人員，又有從事過細胞治療創新研究的科學家，畢竟細胞治療會參照藥物監管的原則進行審批。」

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暢談CAR-T療法4大熱點問題

關於上市

KTE-C19是一種靶向CD19的CAR-T療法。今年5月，美國FDA授予了KTE-C19治療複發或難治性非霍奇金淋巴瘤這一適應症的優先審評資格。FDA將最晚於11月29日做出是否批准KTE-C19上市的決定。

談及CAR-T等細胞治療在中國的上市進程，王立群博士表示，近幾年，政府在極大鼓勵創新葯的研發，一些規劃和政策也明確提出要支持細胞治療。但面對一種新技術，監管機構既要對可能發生的不合規應用進行良好的控制，又要推動臨床研究，讓這些創新療法能夠「往前走」。這個平衡並不是特別好掌握。

「現在的監管現狀是，儘管國家先後出台了一些指導原則，但仍缺乏很多實施細則。這是需要迫切解決的問題。目前，一些已經公布的關於細胞治療的臨床數據並不是在IND許可下進行的。這些數據能否直接用於申報BLA或NDA還需要與監管機構進行溝通。考慮到這些情況，距離國內有CAR-T療法上市可能還需要幾年時間。」王立群博士說。

關於安全性

儘管CAR-T療法顛覆了血液學惡性腫瘤的治療，但其安全性一直讓很多人為之擔憂。去年，處於CAR-T療法研發「第一梯隊」的Juno Therapeutics因遭遇「連續患者腦水腫死亡事件」最終放棄了其 JCAR015項目。而今年4月，Kite Pharma的KTE-C19也在一項研究中發生了1例患者腦水腫死亡。

採訪中，王立群博士向生物探索詳細介紹了「這例死亡事件」的發生情況。他解釋道：「這例死亡並不是發生在與上述優先審評認定相關的臨床研究中，而是發生在一項安全性擴展探索研究中。」

該研究旨在調查，是否在回輸CAR-T細胞前用藥物對患者進行預處理能夠更好的控制細胞因子風暴的發生。結果證實，這種預處理確實將細胞因子風暴的發生率大大降低。研究中，僅有兩名患者發生了此類副作用，其中，有一名患者體內細胞因子極度嚴重爆發，最終導致了死亡。後續調查發現，這名患者在回輸CAR-T細胞前的基礎細胞因子水平就非常高，不管是在腦脊液中，還是在外周血中。

對於如何提高這類療法的安全性，王立群博士強調了轉化醫學的重要性。他說：「隨著臨床試驗累積的數據越來越多，在對這些數據進行很好的分析後，這些分析結果將回歸到基礎研究中，幫助建立有效的病人篩選方法和臨床應對手段，進一步提高CAR-T療法的安全性和有效性。」

關於複發

除了安全性，複發也是CAR-T療法存在的一個問題。近期，發表在Nature上的一篇文章稱，雖然利用CAR-T療法治療的B細胞惡性腫瘤患者獲得完全緩解的比率很高，但多達一半的患者可能出現複發。對此，王立群博士表示：「高比例複發主要發生在白血病患者中，淋巴瘤治療的情況要相對好些。現在還不清楚，這種複發是技術本身帶來的，還是與具體的適應症、不同的病人情況有關。」

關於商業化模式

作為是一種技術性很強的療法，CAR-T的商業模式與傳統藥物有很大的區別。它的回輸、安全性控制等都需要專業醫生的操作與跟蹤。就安全性方面來說，有經驗的醫生能夠更快、更好的應對治療中出現的副作用等問題。王立群博士認為，開發細胞治療的公司應該與醫療機構在整個治療過程中緊密結合在一起。公司在開展多中心臨床試驗時所選的醫療機構應儘可能是以後商業化的主要網路點。

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將開發細胞治療作為一項長久事業

患者基數大、醫療手段缺乏、政策支持等因素是很多業內人士常提到的在中國開發細胞治療的機遇。在此次採訪中，王立群博士分享了一點關於國內細胞治療開發「盛況」的新看法。他說：「在小分子、大分子等創新葯開發方面，國內起步晚，落後國外較多，但在免疫療法方面，中國以非常快的速度跟進了這類新療法的研發。我們非常有希望在這一領域縮小差距，甚至達到世界領先水平。我認為，這也是國內免疫療法發展的重要動力之一。」

採訪的最後，王立群博士表示，復星凱特會將開發腫瘤免疫細胞治療作為一項長久事業。公司的發展目標非常明確：1）全力推進第一個產品KTE-C19在國內上市，並在這一過程中對團隊進行培養和鍛煉；2）協助監管機構制定細胞治療相關標準細則，使公司成為領域內的規範化企業和標杆；3）通過多條途徑戰略性布局後續產品線，使復星凱特成為一家擁有多產品的、能夠為腫瘤患者帶來治癒希望的公司。

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