器官晶元技術：讓細胞監測變得更加智能！

導讀

「器官晶元」，是一項很有前景的新興前沿科技。今天，我要帶大家一起認識一下器官晶元，同時介紹一下哈佛大學最新研發的器官晶元。

關鍵字

器官晶元、生物醫學

背景

最近，我剛剛為大家介紹過「晶元實驗室」這一前沿技術。顧名思義，晶元實驗室也就是將實驗室搬到了晶元上，它可以將多種實驗室操作，例如樣品製備、生化反應、檢測分析，集成於一塊幾平方厘米的晶元上，從而對於細菌、病毒、污染物、生物標記物等進行檢測和分析，幫助監測人體健康狀況。

今天，我們要介紹的創新成果，仍然是與一項重要的前沿科技相關，它和晶元實驗室有點相似。這項技術就是：「器官晶元」，也可稱為「晶元上的器官」（organs-on-chips）。

那麼，什麼是器官晶元呢？

器官晶元，其實是一種多通道的三維微流體細胞培養晶元，它能模擬人體器官或者整個器官系統的活動、力學和生理反應，也可以說是一種人造器官。

晶元實驗室（LOCs）與生物細胞技術相結合，為科學界進一步研究器官特性提供了便利，特別是這些研究能夠在體外開展，因此就產生出器官晶元這一技術和研究領域。器官晶元屬於生物醫療工程的研究範疇，更確切地說是一種生物微機電系統。

通過上面的闡述，大家也許對於器官晶元的基本結構、作用和研究領域有了一個初步認識。此時，也許有人會問：

器官晶元到底有什麼作用呢？

簡單說，器官晶元的作用主要體現在生命研究、疾病治療、藥物和疫苗的研發等方面。

這裡，我們用藥物研發來舉例說明下。眾所周知，藥物研發是一個耗時、耗力、耗資的過程，而其中有一個不可或缺的環節就是動物實驗，而我們平時最常見到的用於動物實驗的動物就是：小白鼠。

可是，由於人體和動物體存在著巨大差異，動物實驗並不能十分準確有效地反映出人體對於藥物的反應，即使某種藥物通過了動物實驗，也有可能無法通過人體實驗，最終導致無法真正的投產上市，還會造成嚴重的成本浪費。

因此，科學家們在努力尋找一種更加迅速、有效的臨床前的藥物試驗方法，他們想到了器官晶元取代動物實驗。器官晶元，不僅可以更加真實地反映出人體的情況，而且能節約藥物研發的成本，縮短測試時間，降低風險。另外，它還可以避免許多動物保護方面涉及的道德問題。

下面，為大家列舉幾種器官晶元。

• "肺晶元」

（圖片來源: 維基百科）

• "心臟晶元」

（圖片來源: 維基百科）

• "腎單位晶元」

（圖片來源: 維基百科）

• "動脈晶元」

（圖片來源: 維基百科）

• 「人體晶元」，同時模仿不同的人體器官，以達到模仿整個身體的生物仿生器件。

（圖片來源: 維基百科）

除此之外，筆者之前的文章對於「晶元上的器官」也有過介紹。

• 《晶元上的器官模型：有助於研究早衰症和血管疾病！》這篇文章，介紹過美國布萊根婦女醫院的科研人員，使用這種新型「晶元上的早衰症模型」，開發出一種概括血管動力學的方法，以便更好地理解血管疾病和衰老。

晶元上的器官平台旨在使用小型流體設備理解複雜的血管微環境。

（圖片來源: Joao Ribas, 布萊根婦女醫院）

• 《3D列印的「晶元上的器官」：有效助推人體健康研究》這篇文章，介紹過美國哈佛大學的研究人員設計的首個完全通過3D列印的「晶元上的心臟」，它也集成了感知功能。

「晶元上的心臟」是一種完全通過3D列印技術，通過內置感測器測量身體組織的收縮力量，為科學家研究心臟肌肉組織開闢了新途徑。

（圖片來源於: 疾病的生物物理學研究小組 Johan Lind/劉易斯實驗室，Lori K. Sanders/哈佛大學）

創新

了解完這麼多關於器官晶元的背景知識後，接下來的創新研究成果介紹，相信大家理解起來會容易很多。

在器官晶元內，人類細胞生長至完全分化和功能化的組織，例如模仿肺和腸，通常需要數周時間。所以，研究人員們一直都在嘗試理解藥物、毒素和擾動是如何改變組織的結構和功能。

Donald
Ingber 教授領導的美國哈佛大學Wyss 生物啟發工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的研究團隊，一直都致力於探索出無創性的方案，從而能夠在這些微流體裝置內，長時間監測細胞的健康和成熟。

器官晶元中的細胞，例如大腦神經細胞或者心臟細胞，一般都是具有電活性的。在這些器官晶元中，對於細胞分化或者響應藥物的過程中其電氣功能的變化進行測量，會變得十分困難。

現在，Ingber 教授領導的團隊與Kit
Parker 教授領導的團隊協力合作，研發出新方案解旨在決這些問題。他們為器官晶元裝上了嵌入式的電極，從而可以準確持續地監測「跨膜電阻值」（TEER）。

下面這幅圖展示了這種器官晶元，它又稱為TEER-MEA（對於這個名稱，後面我將給大家介紹） 晶元。TEER電極是黃金組成的，MEA集電極是由灰色的鉑組成。兩條透明的、並行的、流動的微流體通道位於MEA電極之上。

（圖片來源於: 哈佛大學 Wyss 研究所）

關於TEER測量的器官晶元的設計論文發表於《晶元實驗室》雜誌，它可廣泛用於監測組織的健康和分化，以及實時評估活細胞的電活動。對此，研究人員在心臟晶元模型中進行了展示。

技術

• TEER

TEER 測量可用於電極之間，以及穿過由特殊器官的上皮細胞和內皮細胞組成的組織介面的離子流量化，它也是多個研究所的人類器官晶元的核心組成部分。

這些上皮細胞形成的組織層覆蓋我們皮膚和大多數內部器官的內部表面，而內皮細胞形成了運輸血液的血管和毛細血管的內壁，支持著血管的功能。所有這些細胞層都可以作為一層抵禦小分子和離子的屏障，對於器官進行保護，另外還有一些特殊的功能例如促進腸道吸收營養，或者腎臟分泌尿液。相反地，藥物毒性、感染、炎症和其他的有害刺激都可能會破壞這些屏障。

TEER 測量，基於對於離子通道的限制或者電阻，能夠評估這些細胞層功能的完整性，以及由於藥物或者其他毒害引起的損傷反應。

Wyss 研究所的主管工程師、新型器官晶元設計的驅動者 Olivier Henry 博士評論說：

「我們使用新型層疊層製造工藝，設計出一種微流體環境。在這個環境中，TEER測量電極是整個晶元構架的部件，並且它的位置儘可能靠近在一條或者兩條並行的流動通道中生長的組織。較之前的電極設計，這種固定的幾何形狀有利於準確地測量，且這些測量在實驗內和實驗之間完全可對比。另外，它也能確切地告訴我們，例如肺或腸這樣的組織，是如何在通道內成熟、保持形狀以及在藥物或者其他操作的影響下出現問題的。」

• MEA

在另外一篇發表於《晶元實驗室》雜誌的論文中，Ingber 和 Henry 的團隊，與 Kit Parker 合作，形成一個跨學科的科研團隊，通過在晶元中集成多電極陣列（MEAs），測量電活性細胞例如心臟肌肉細胞的行為，進一步改善TEER晶元的性能。

• 晶元

研究人員採用TEER-MEA晶元，成功構建了一個跳動的血管化的心臟晶元。在其中，人類心肌細胞在單個微流體通道中培養。這個微流體通道通過一層半滲透性的薄膜，與第二條平行的內皮細胞血管通道相互分隔開。

下圖是TEER-MEA晶元底層電極的掃描電子顯微鏡圖像。

（圖片來源於: 哈佛大學 Wyss 研究所）

• 測試

為了測試晶元的新功能，團隊向血管化的心臟晶元施加了一個已知的炎症刺激，從而專門用於破壞內皮屏障，或者用一種心臟興奮劑直接作用於心肌細胞。

第二篇研究論文的共同第一作者 Ben Maoz 博士說：

「這種新型晶元讓我們可以實時開展電生理學測量，通過TEER測量評估心臟內的內皮屏障的完整性，同時通過MEA同步量化心臟細胞的跳動頻率。這使得我們能夠通過兩個細胞群的密切關聯，揭示出藥物是如何影響心臟功能的。」

價值

對於這項研究的價值，我們先來看看研究人員是如何評論的。

Ingber 說：

「這些具有電活性的器官晶元幫助我們打開了一扇窗，從而更好地理解人類器官中的細胞和組織的功能，而無需進入人體內，或者甚至可以從晶元上遷移細胞。我們現在可以開始研究不同的組織屏障的實時損傷情況，例如感染、輻射、藥物暴露、甚至是營養不良，以及它們何時被新的再生療法治癒。」

Kit Parker 稱：

「器官晶元的未來就是儀錶化的晶元：這種概念就是數據採集期間將沒有實驗者的參與。我們需要模仿從器官中持續採集數據的過程，從而在長期實驗中測量藥物的有效性和安全性。該技術為我們提供一種前所未有的粒度。」

根據研究人員的說法，最後再總結一下：

器官晶元是一項新興的前沿技術，它提供一種強有力的工具和手段，用於研究人體器官和組織的生理機能。它可以模仿正常的血液流動、力學微環境、以及活體器官中不同的組織之間的相互作用，較體外測試的方法，它提供了一種更加系統化的藥物測試方法，最終將取代動物實驗。

參考資料

【1】https://wyss.harvard.edu/wyss-institutes-organ-chips-get-smart-and-go-electric/

【2】Ben M. Maoz, Anna Herland, Olivier Y. F. Henry, William D. Leineweber,
Moran Yadid, John Doyle, Robert Mannix, Ville J. Kujala, Edward A.
FitzGerald, Kevin Kit Parker, Donald E. Ingber. Organs-on-Chips with combined multi-electrode array and transepithelial electrical resistance measurement capabilities. Lab Chip, 2017; DOI: 10.1039/C7LC00412E

【3】Olivier Y. F. Henry, Remi Villenave, Michael J. Cronce, William D. Leineweber, Maximilian A. Benz, Donald E. Ingber. Organs-on-chips
with integrated electrodes for trans-epithelial electrical resistance
(TEER) measurements of human epithelial barrier function. Lab Chip, 2017; DOI: 10.1039/C7LC00155J

【4】https://en.wikipedia.org/wiki/Organ-on-a-chip

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