《自然》子刊：科學家發現海藻糖新用處！激活巨噬細胞，治療動脈粥樣硬化｜科學大發現

人到中年，一拿到體檢報告，馬上就要看自己是不是「三高」了，大家這麼關注「三高」還要感謝當今的各種科普，讓我們了解它是動脈粥樣硬化（AS）的高危因素，動脈粥樣硬化又會引發冠心病等「要人命」的疾病。

然而，平時的高脂飲食、久坐、抽煙喝酒等等都在無聲無息的引誘著AS的形成，一旦發生了怎麼辦？只能吃吃藥、搭搭橋或是放放支架了。

動脈粥樣硬化阻塞血管示意圖

那除此之外科學家們就沒有更好的辦法了嗎？最近，華盛頓大學醫學院的研究人員給出了一個簡單又可行的新辦法——用一種天然糖類海藻糖來「刺激」巨噬細胞，讓它們「重振雄風」，吞噬動脈內的粥樣斑塊！他們的研究發表在了《自然通訊》雜誌上[1]。

大家可能會疑惑，為什麼說是「重振雄風」呢？這就要說到巨噬細胞的「本職工作」了。巨噬細胞本是負責清除畸形蛋白、過量脂質和失去功能的細胞器等等「廢物」的免疫細胞，吞掉粥樣斑塊也算是它的分內之事，然而事實並不像我們想像中那麼順利。

在AS初期，巨噬細胞會被募集到斑塊周圍，吸收斑塊中的脂質，然後通過細胞內的「自噬」作用「消化」掉，延緩AS的進展。「自噬」是由細胞內的一個細胞器——溶酶體完成的，溶酶體中含有幾十種水解酶，它相當於一個「垃圾處理點」，負責「廢物」的回收和分解。

細胞中的溶酶體

然而隨著不斷的吞噬，巨噬細胞內脂質增多，巨噬細胞的自噬作用逐漸不「起效」了，就好像「吃撐之後消化不良」一樣，巨噬細胞不能再高效的完成吞噬，最終被「撐死」。沒有了巨噬細胞的管制，斑塊又可以繼續「野蠻生長」。

那麼這個「消化不良」的問題出在了哪裡？有研究人員發現，自噬過程中的兩個蛋白——LC3和p62似乎對此很重要，LC3的水平與自噬過程的進展有關，而p62的水平則與自噬的停滯和功能失調有關[2]，於是，在新的研究中，研究人員首先對它們兩個的作用進行了驗證。

通過小鼠的體內實驗和從手術中獲取的人粥樣斑塊的體外實驗，研究人員確定，在幾個可能因素中，p62蛋白的積聚正是自噬功能出現問題，推動AS發展的原因所在。

如何解決這個搗亂的蛋白呢？我們的海藻糖就派上用場了！海藻糖是一種天然糖類，在海藻、豆類、蘑菇和麵包等食物中存在。在過去的研究中，已經有一些研究人員發現海藻糖可以觸發細胞自噬[3]，所以研究人員想要知道，它在AS的發展中是不是也能發揮作用，幫助巨噬細胞清除斑塊。

研究人員給一部分AS小鼠分別注射了海藻糖和與它性質相似的蔗糖，經觀察，p62蛋白的積聚明顯減少，斑塊的面積也出現了明顯的下降。不接受任何治療的小鼠和蔗糖組小鼠的動脈斑塊平均為0.35平方毫米，而海藻糖組小鼠的動脈斑塊則為0.25平方毫米，減小了將近30%！

未接受治療小鼠（紅）、海藻糖組小鼠（藍）和蔗糖組小鼠（白）斑塊面積對比

而且研究人員注意到，在注射後一小時的較短時間內，海藻糖對自噬能力的提升並不理想，而在3小時之後，提升開始變得迅速，巨噬細胞表現出了強大的自噬能力。

為什麼海藻糖有這樣的「功效」呢？這要歸功於一個轉錄因子——TFEB。在以前的研究中， TFEB就被發現是合成和調節自噬-溶酶體的主要因子[4]，而且還可以增強溶酶體對脂質的分解代謝[5]。所以研究人員猜想，海藻糖可能是通過對TFEB的激活來完成「使命」的。

通過共同培養，他們發現海藻糖能夠誘導巨噬細胞中的TFEB表達，在細胞核中與DNA結合，結合後會增加一系列基因的表達，其中就包括「赫赫有名」的，維持溶酶體完整性和分解代謝能力的LAMP1基因。除了對現有的進行「保護」，TFEB與核DNA的結合還能增加溶酶體的合成，使得更多的溶酶體可以投入自噬工作，減輕「消化壓力」。

小鼠主動脈橫截圖，黃色部分為巨噬細胞正在吞噬斑塊

研究的通訊作者Babak Razani博士說：「我們對提高巨噬細胞降解垃圾的能力非常感興趣，希望能將它們變成『超級巨噬細胞』。」[6]

研究人員認為，海藻糖是很有潛力成為新的AS藥物的，因為它的安全性已經有一定保證了。但是他們目前面對著一個很實際的問題——口服的海藻糖會被胃腸道中的酶降解，不能發揮效果，而注射實在是不夠方便，如果進入臨床，這會是一個很大的局限，研究人員也透露，他們目前正在尋找解決辦法。奇點糕也希望「吃糖消斑塊」能早日進入臨床，幫助人們遠離三高！

參考資料：

[1] Sergin, I. et al. Exploiting macrophage autophagy-lysosomal biogenesis as a therapy for atherosclerosis. Nat. Commun. 8, 15750 doi:10.1038/ncomms15750 (2017).

[2] Klionsky, D. J. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy 12, 1–222 (2016).

[3] Sarkar, S., Davies, J. E., Huang, Z., Tunnacliffe, A., & Rubinsztein, D. C. (2007). Trehalose, a novel mTOR-independent autophagy enhancer, accelerates the clearance of mutant huntingtin and α-synuclein. Journal of Biological Chemistry, 282(8), 5641-5652.

[4] Sardiello, M. et al. A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science 325, 473–477 (2009).

[5] Settembre, C. et al. TFEB controls cellular lipid metabolism through a starvation-induced autoregulatory loop. Nat. Cell Biol.15, 647–658 (2013).

[6] https://medicine.wustl.edu/news/mouse-study-shows-type-sugar-may-treat-atherosclerosis/

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