通過擴展的基因檢測確定更多高風險乳腺癌篩查候選人

對放射科醫生來講，準確識別乳腺癌高風險的女性尤為重要，因為對於這類女性，最常用的醫療管理干預措施之一就是建議乳腺X光攝影，外加乳腺核磁共振成像（MRI）和考慮斷層攝影。目前設定的臨界值為乳腺癌終身風險＞20%的女性在＜40歲時考慮開始乳腺X光攝影，並外加每年的乳腺MRI檢查。很多女性對＞20%的風險閾值評估均依賴於乳腺癌風險模型，該模型主要是依據家族乳腺癌患病史，或非典型導管或小葉增生或小葉原位癌的個人患病史來確定。根據風險模型確定符合乳腺MRI檢測資格的女性百分比在1%-6%之間。現今越來越重要的是，通過乳腺癌風險基因的遺傳致病變異（pathogenic variants，PVs）也可將終身風險＞20%的女性進行分類。

在過去的20年里，遺傳性乳腺癌風險的臨床基因檢測主要集中在遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征的高外顯基因BRCA1和BRCA2上。據統計，在普通人群中這兩個基因的PVs發生率在0.2%-0.3%，而在乳腺癌患者中突變率為5%-10%。BRCA1和BRCA2基因的致病突變可導致女性70歲的乳腺癌風險增加到43%-87%，同時還會增加卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌的風險。直到現在，對BRCA1和BRCA2基因檢測為陰性的患者也很少進行額外的測試，除了一小部分顯示出特徵性個人和/或家族史，提示可能是其他與乳腺癌的風險也具有相關性的高外顯遺傳癌症綜合征的個體，這些可能檢測的基因包括CDH1（遺傳性瀰漫性胃癌綜合征），PTEN（PTEN錯構瘤腫瘤綜合征），STK11（黑斑息肉綜合征）和TP53（Li-Fraumeni綜合征）。

隨著基因組研究步伐的加快，已有證據支持其他基因在遺傳性乳腺癌風險中的作用，其中大多數基因與乳腺癌的相關風險較低，但仍舊是存在的。值得注意的是，多項研究數據表明，ATM，CHEK2和PALB2三個基因增加的乳腺癌終身風險超過20%。最近，這把三個基因被添加到NCCN指南中，並有足夠證據推薦攜帶相關基因致病變異的女性進行乳腺癌MRI檢查，並將PALB2基因添加到推薦進行降低風險的乳腺切除術的基因列表中。這些新的建議與臨床實驗室引入基於二代測序技術的擴展多基因panel相一致，均是對於乳腺癌和其他癌症風險相關的多個基因進行更有經濟效益，更高效的分析策略。

為了確定擴展基因檢測中除BRCA1/2以外的其他基因對乳腺癌風險的影響，我們分析了遺傳性癌症25基因panel（包括所有目前確定的增加患癌風險＞20%，且有明確干預措施（包括乳腺MRI的）的基因）的臨床基因檢測結果。確定在攜帶這些基因（主要是ATM,CHEK2和PALB2）致病突變的女性中，哪些是僅根據家族史就確定為干預候選人的個體。同時還記錄了這三個基因增加的進行侵略性醫療管理的候選人的數量比例。

文章對194107位女性乳腺癌患者進行了遺傳性癌症25基因panel檢測（MyriadGenetic Laboratories, Salt Lake City, Utah），基因列表見表1。攜帶PVs等位基因頻率小於30%或大於70%的個體不包含在內，因為與50%的等位基因頻率具有顯著偏差。這一限制對TP53的報道有較大影響，因為體細胞嵌合體的存在較常見。同時文章運用Claus模型評估攜帶PVs的女性，對比其基於家族史是否被評定為終身風險＞20%。由於有4%的女性無完整的家族信息，模型共分析了186711名女性患者。

結果顯示在9641名女性乳腺癌患者中發現9751個PVs，其中110名女性攜帶超過1個PV，80名女性至少攜帶一個BRCA1或BRCA2基因PV。在所有PVs中，BRCA1/2佔59.1%，ATM，CHEK2和PALB2基因佔38.8%。在所有發現PVs的女性患者中，只有24.7%運用Claus模型分析顯示終身風險值＞20%。詳細結果如下：

擴展基因檢測顯著增加了實施乳腺MRI和其他降低風險措施的候選人， 該研究表明，與僅檢測BRCA基因或僅依據家族史的分析相比，多基因檢測能發現更多乳腺癌風險增加的女性；如果通過基因檢測在任何基因上發現了突變，應考慮進行乳腺MRI或高級數字化X光攝影來增加乳腺癌的檢出率，降低乳腺癌的發生風險。

參考文獻

1. RosenthalET et al. Increased Identification of Candidates for High-Risk Breast CancerScreening Through Expanded Genetic Testing. J Am Coll Radiol.2017;14(4):561-568.

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