《細胞》：壽命最高延長40％！華人科學家打開了腸道微生物與長壽之間的大門

今天，一篇從基因層面揭示了腸道微生物和衰老的研究發表在了《細胞》雜誌上！

來自貝勒醫學院的華人科學家王萌教授帶領團隊以秀麗隱桿線蟲為模型，對其體內將近4000種存在不同突變的大腸桿菌進行了篩選，找到了幾十個能夠延長壽命、延緩腫瘤發展和β-澱粉樣蛋白積聚的基因！而且還發現了一個可以「續命」的化合物——莢膜異多糖酸（colanic acid，CA）[1]！

王萌教授

近年來，越來越多的研究證明，腸道微生物的變化與宿主的衰老過程有關，然而研究大多局限於群體研究和宏基因組分析，對單一微生物的基因功能及分子機制的探索還比較缺乏。

在這樣的背景下來看，這個研究的意義無疑是非常重大的。它將腸道微生物—基因—衰老—年齡相關的疾病串聯在了一起，而且鑒定出了特定的發揮作用的化合物，為研究的實際應用提供了新的思路，可以說是「開啟了腸道微生物抵禦衰老、延年益壽的大門」。

不但如此，在發現CA的同時，他們還揭示出了CA是通過線粒體來延緩衰老的。線粒體作為細胞中的「能量工廠」，與衰老之間的關係已經有一些發現了。但是這個研究是首次證明腸道微生物竟然還可以通過代謝物與線粒體「溝通」。看來腸道微生物不僅能和遠端的器官溝通，連細胞器都可以，可真的算是「無孔不入」了！

線粒體

為什麼研究中使用的偏偏是大腸桿菌呢？因為秀麗隱桿線蟲以大腸桿菌等細菌為食，在實驗室培養時，通常會在培養基上養出大腸桿菌菌落，再讓線蟲的幼蟲在其中生活。這樣大腸桿菌就會在線蟲幼蟲腸腔內定殖，隨著線蟲長大，組成線蟲的腸道菌群[2]。

在這次的研究中，為了全面的、深入的了解大腸桿菌基因層面對壽命的影響，研究人員建立了一個大腸桿菌單基因敲除庫，其中共包括3983種單基因突變菌株。他們單獨將每一種菌株餵給線蟲，觀察它們的壽命，經過試驗，研究人員發現有29種突變菌可以將線蟲的壽命延長10%以上，其中效果最為顯著的當屬hns突變，這組線蟲的壽命延長了40%之多！

29種可以延長線蟲壽命的突變（第一個就是hns突變）

此外，研究人員嘗試將突變引入了野生型大腸桿菌（MG1655），發現其中有23種依然有效。而且，即使是跨過幼蟲期，從成蟲開始餵食突變菌，仍有21種菌保持了它們對壽命的延長能力。

這讓研究人員堅定了一個想法，腸道微生物對宿主壽命的調控作用毋庸置疑，而且這些調控與特定的微生物菌株和宿主的發育階段無關。這意味著凡是存在這些突變的微生物，無論它們發生在哪個發育階段，對壽命的延長都是能夠起作用的。

當然，如果有研究人員想通過基因工程「製造」益生菌幫助我們延長壽命，在這個研究的基礎上看來似乎也是可行的！「長壽村的秘密」再也不是秘密了。想像一下，將來我們要是能喝個益生菌酸奶什麼的來延年益壽，豈不是美滋滋？

當然，活得更長不是終極目標，健康的活得更長才是。如果疾病纏身，那長壽也著實沒什麼意思，所以研究人員還對突變菌能不能應對衰老帶來的疾病進行了驗證。

研究人員讓線蟲表達人的β-澱粉樣蛋白和生殖細胞過度增殖導致的腫瘤，他們分別發現了16個增加腫瘤線蟲存活率的突變、14個延長「痴呆」線蟲壽命的突變和12個延緩「痴呆」線蟲失去運動能力的突變。其中共有13個重合的突變出現，對兩種線蟲都起到了「保護作用」，這從某種意義上說明了，這13種突變可以幫助改善宿主整體的「生存質量」。

兩組線蟲突變菌的重合情況

那麼如果開腦洞的話，說不定我們前面構想的益生菌酸奶或許也可以幫助一些患病的老年人？

在過去許多年的研究中，科學家們已經揭示了幾種和長壽有關的分子或是信號通路機制，包括胰島素/胰島素樣生長因子1（IGF-1）、雷帕黴素靶蛋白（TOR）信號通路和熱量限制（caloric restriction，CR）。在這次的研究中，研究人員也發現，大部分突變菌都是通過IGF-1和TOR信號通路來延長線蟲壽命的，只有4個突變菌是通過熱量限制。

然而這些結果中不包括兩種突變菌，其中一個就是最大限度延長了線蟲壽命的hns突變，另一個是lon突變，它能將線蟲的壽命延長25%。這兩種突變並不是通過以上三條已知途徑來發揮作用的，這讓研究人員感到非常好奇，如果能發現這個「神秘途徑」，是不是就意味著在長壽的「通關秘籍」中，我們又能獲得一條有效提示了？

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運動的線蟲

在研究人員苦無頭緒時，他們忽然發現這兩個基因之間還有點「不尋常」的聯繫——它們共同參與一種代謝物的合成！這個代謝物就是莢膜異多糖酸（colanic acid，CA）。於是研究人員大膽猜想，會不會它們就是通過CA這個分子來提延長線蟲壽命的呢？

有了大膽的猜想，就需要小心的求證，他們首先檢測了培養基中CA的含量，發現果然都很高，而且hns和lon培養基中比其他的更高。除了延長壽命外，這些含有大量CA的突變菌還減弱了線蟲與衰老有關的肌肉線粒體的分解，體壁肌肉線粒體分解、功能下降是體細胞衰老的一個顯著標志[3]。

為了證明CA的功效，研究人員將CA直接餵給線蟲，發現線蟲的壽命延長了20%！對於有β-澱粉樣蛋白和生殖細胞腫瘤的線蟲來說，CA的攝入也同樣改善了它們的運動能力和生存時間。另外，在實驗中攝入了CA的果蠅也顯示出了壽命的延長。

餵食CA後線蟲壽命延長了20%（黑色為對照，橘色為CA）

那麼CA是通過什麼方式來延長壽命的呢？這就和我們剛剛提到的線粒體有關了。在攝入CA後，它可以調節線粒體的分裂，並且促進線粒體未摺疊蛋白反應。線粒體是所有真核生物細胞中非常重要的一種細胞器，是細胞的「能量工廠」，為細胞供能，參與細胞生長的調控。

這一發現似乎在告訴我們，腸道微生物用自己的代謝物給線粒體「加油」，維持了能量工廠的「正常運轉」，這樣線粒體才能不知疲倦地為細胞活動提供能量，保持細胞的「青春」。

線粒體功能的下降或是障礙是衰老的一個標誌和推動因素，而蛋白質未摺疊就是導致線粒體功能障礙的原因之一。CA作為代謝物被腸道細胞吸收後，與細胞內的線粒體「建立聯繫」，幫助應激條件下未摺疊蛋白響應，發生正確的摺疊，恢複線粒體的信號傳導，維持了線粒體的功能和蛋白質的穩態，為線蟲「續命」。不僅如此，這一機制在哺乳動物的細胞中也同樣可以發生，加上前面的果蠅，研究人員據此認為，這一機制在進化上是十分保守的。

再繼續深挖的話，CA之所以可以幫助未摺疊蛋白響應就是通過轉錄因子ATFS-1，如過atfs-1基因發生突變，使ATFS-1失去功能，那麼CA延長壽命這一點就不能實現了。

CA和突變菌對線蟲壽命的調控示意圖

對於這一點，王萌教授表示：「線粒體似乎是由數百萬年前進入細胞的細菌演化而來的。我們的研究表明，幾百萬年後的今天，細菌仍然可以和我們細胞中線粒體發生『溝通』，我們認為這種溝通非常重要，在這裡我們也首次為微生物和線粒體的通訊提供了證據。」[4]

今天的《細胞》雜誌上，來自新加坡國立大學的研究人員也為此特意撰寫了評論文章[5]。他們指出，在這一系列的研究結果中，有兩項非常值得注意，一項是CA幫助應激條件下的未摺疊蛋白響應，這說明未來，CA或許可以作為抵消腸道微生物應激的方法，對於許多應激產生的疾病或許都有好處。

另一項就是以CA為代表的分子的直接補充對人類來說也是種啟發。這就又回到了我們前面所說的益生菌酸奶了，不添加益生菌直接添加CA似乎也是不錯的選擇。

總而言之，這項研究雖然只是在線蟲體內進行，但是對於幫助研究人員更好地理解腸道微生物和衰老的關係來說至關重要，況且還鑒定出了關鍵的分子化合物，對於應用領域一定也有不小的啟發，讓我們看到了「延年益壽」的希望所在。

參考資料：

[1] http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30627-X

[2] Clark, L.C., and Hodgkin, J. (2014). Commensals, probiotics and pathogens in the Caenorhabditis elegans model. Cell. Microbiol. 16, 27–38.

[3] Regmi, S.G., Rolland, S.G., and Conradt, B. (2014). Age-dependent changes in mitochondrial morphology and volume are not predictors of lifespan. Aging (Albany NY) 6, 118-130.

[4] https://www.bcm.edu/news/molecular-and-human-genetics/gut-bacteria-slow-aging

[5] http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30641-4

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