專訪丨王劍博士：罕見病精準醫療的驅動與未來！

2017年5月19-21日由美國貝勒醫學院與香港中文大學聯合舉辦的第一屆貝勒醫學院-香港中文大學臨床遺傳學大會在威爾斯親王醫院召開。上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心分子診斷實驗室主任王劍博士作為特邀嘉賓做了題為「Clinical application of next generation sequencing for rare pediatric diseases」主題演講。轉化醫學網非常有幸在會後對王劍博士以及安捷倫診斷與基因組學事業部大中華區高級市場經理黃妤女士進行了採訪。罕見病診治在世界各國都是一個難題，在中國也不例外。王劍博士為我們講述了他在兒童罕見病研究中的心得和體會，並介紹了測序技術在其中的深度應用。

王劍博士簡介

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心分子診斷實驗室主任、醫學遺傳科副主任、罕見病診治中心副主任，目前擔任中國婦幼保健協會出生缺陷與分子遺傳分會青年委員會副主任委員、中國婦幼保健協會兒童保健分會高危兒學組副組長、上海市醫師協會檢驗醫學分會委員、上海市醫學會檢驗醫學分會青年委員等。

目前主要從事遺傳性疾病的分子診斷及其致病機制研究，特別是罕見病新致病基因的鑒定及其臨床轉化應用。作為主要人員建立了上海兒童醫學中心分子診斷實驗室和生物樣本庫，率先將基因晶元和高通量測序等技術應用於臨床檢測。參與罕見疑難病聯合門診，開設遺傳病專科門診，為患者提供基因診斷和遺傳諮詢等。以第一作者或通訊作者在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）等發表SCI收錄論文30餘篇，並參與發表SCI論文30餘篇，總影響因子>200。

遺傳性疾病的研究觀念在不斷革新

轉化醫學網：作為上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心分子診斷實驗室主任，請您講述一下目前中國遺傳性疾病分子診斷工作有哪些新的突破？

王劍：這兩年在我們國家，遺傳性疾病的診斷髮展非常迅速，大家的觀念也從一開始普遍的聚焦於數據如何產生，逐漸的轉化為現在的普遍聚焦於數據的解讀和遺傳諮詢工作。前兩年我們面對的難題是應該用什麼樣的方法做基因檢測，而現在主要考慮的則是用什麼樣的資料庫和手段才能更好的解讀結果，給患者提供更優質的遺傳諮詢。這兩年有很多機構開展了各種遺傳培訓的學習班，這對於我們更好的診斷遺傳性疾病有非常大的幫助。

我們也知道國際上知名的資料庫，比如Broad的ExAC資料庫，樣本基本來源自國外歐美人群，而針對國內患者的資料庫就相對較少一些，就像我之前所提到的，前兩年我們主要集中在怎樣產生遺傳數據，而這兩年我們逐漸的聚焦到怎樣解讀和深度挖掘數據。所以大家有必要一起聯合起來共同挖掘數據，目前我們正在積極的建立大數據平台，哈佛大學的沈亦平教授也正在積極的牽頭，讓大家能夠共享這些數據，特別是一些罕見病基因突變的數據。目前我們國家，包括華大基因也有一些大的資料庫，這些也都在一點點的在公開了。儘管可能進展比較慢，但大家都在積極的探索，以求更好的共享這些資料庫。

多學科專家聯合意義重大

轉化醫學網：目前，基因組學技術和生物信息學分析方法對基因診斷和遺傳性疾病的臨床檢測與基礎研究起到了什麼樣的作用？

王劍：大多數我們研究的病例都來源於臨床一線的醫生，那對於疾病家系我們怎樣進行臨床研究呢？首先我們會對病例的表型進行詳細的記錄，然後對患者做一些必要的檢查，通過與基因診斷實驗室的遺傳研究工作人員進行積極的聯繫溝通，明確所診斷的病例可能是常見的遺傳病還是一種非常罕見的疾病。如果並沒有發現已知的致病基因，我們就可以對此做一些研究。

目前研究最常用的方法是利用全外顯子測序或者是全基因組測序進行新的候選致病基因的篩選與鑒定，在找到新的致病基因後，可通過構建相應基因編輯的動物模型以及細胞模型進行體內、體外研究，驗證這個基因的功能，在明確功能機制後我們就可以將研究成果轉化到實際藥物的研發和表型治療方面的探索，最終回歸到患者應該採取什麼樣的最佳的手段來治療。如果這些疾病的家系想要再生二胎，我們也可以藉此推薦他們做一些產前診斷和遺傳諮詢方面的工作。

此外，遺傳性疾病的產前篩查和產前診斷有必要由多學科專家一起配合，比如兒科醫生、遺傳科醫生、產科醫生、母胎醫學的醫生一起聯合進行診斷。

遺傳諮詢人員的建設有待加強

轉化醫學網：作為耕耘罕少見病預防與治療多年的專家，您認為我國在遺傳性罕見病產前篩查與產後診斷方面，還有哪些問題亟需解決？

王劍：我們國家的人群數據相對歐美人群依然較少，所以我們國家的一些特色性的遺傳性疾病，目前仍然尚未掌握其突變譜。要解決這些問題，首先我們要建立一些常見遺傳疾病的中國人群資料庫；其次我們國家在遺傳諮詢方面仍然有待加強。在國外有專門的遺傳諮詢方面人才的培訓，遺傳諮詢是一份獨立的職業，但是在我們國家很多遺傳諮詢人員都還是屬於兼職。正由於這兩方面的欠缺，所以現在很多臨床檢測出來的結果沒有辦法準確的解讀。

讓更多罕見病患兒得到診斷治療

轉化醫學網：了解到您作為主要人員建立了上海兒童醫學中心分子診斷實驗室和生物樣本庫，作為國內最早開展基因診斷的兒童醫院之一，該機構近期有什麼舉措或者未來將開展哪些持續性的舉措來推進分子診斷事業發展？

王劍：我們醫院的主要特色是先天性心臟病和罕見病，而我作為主要人員參與了上海兒童醫學中心分子診斷實驗室和生物樣本庫的建設，在此期間我們收集了大量的標本，並且採用了一些舉措和其它國內高校、國外研究所聯合起來，共同利用這些樣本尋找新的疾病標誌物和罕見病致病基因。對於在整個出生缺陷中佔比最大的先天性心臟病，我們醫院加入了賀林院士的中國人群人類單靶標基因組計劃，這項計劃通過選取先天性心臟病里的法絡氏四聯征患者，來進行先天性心臟病的遺傳學研究。

罕見病相對於其他常見疾病來說，患者的比例相對屬於極少數，而治療藥物的研發需要投入大量的時間和金錢。考慮到藥物上市以後後續的商業價值較弱，所以醫藥公司難以對罕見病提高重視。好在目前各種罕見病組織和醫學會組織對罕見病採取十分重視的態度，在未來，我們會開展許多聯合性的研究，這將更加有利於罕見病疾病的診斷和致病基因的鑒定等。

從遺傳病的角度講，婚前或者孕前對中國人群攜帶頻率比較高的、高風險的、嚴重疾病突變位點的篩查，這對公共的衛生是非常有幫助的。其次，除了遺傳性疾病外，NGS技術也可以用於一些感染性疾病的診斷，將來對於一些不明原因的微生物感染，也可以用NGS和基因晶元技術來明確檢測具體是哪一種微生物引起的感染。基於中國龐大的人口基數，在遺傳性疾病領域，對診斷和基因組學技術的需求將會十分巨大，轉化醫學網有幸邀請到了安捷倫的黃經理，為我們介紹基因組學技術在市場上的應用。

轉化醫學網：分子診斷和基因診斷的技術最近幾年發展得非常迅速，而安捷倫公司在這方面一直處於前沿，能否談一談安捷倫在遺傳性疾病診治方面的優勢？

黃經理：安捷倫基因組學的核心技術是SurePrint寡核苷酸列印技術，我們部門大部分的產品都是基於這項技術研發的。安捷倫一直致力於為臨床科研和診斷公司提供創新和靈活的開發性的工具，臨床研究人員可以利用我們這個平台開發針對目標基因的靶向捕獲Panel，也可以用它來定製FISH探針或者基因晶元。除了提供技術平台，安捷倫在全球範圍內開展了廣泛的合作，一直以來我們都在和很多全球一流的醫學院校、醫院合作開發針對性的產品，比如說對於二代測序，我們有與很多家醫學院開發的針對不同疾病或應用的捕獲Panel；在晶元上我們和貝勒醫學院合作開發了產前、產後及癌症檢測的染色體比較基因組雜交晶元，這都是安捷倫在遺傳性疾病診治方面的一些優勢。

轉化醫學網：請問接下來安捷倫會不會推出新一代的測序產品呢？貴公司在基因診斷領域還有哪些戰略性的規劃？

黃經理：新產品一定會不斷推出。我們最近推出的是臨床研究外顯子組Panel的v2版本，這個版本是我們與美國的埃默里大學和費城兒童醫學院的共同開發的，是目前市場上最全面的醫學研究外顯子組panel。在接下來的幾個月我們會推出基於SureSelect技術的帶有分子條碼的建庫試劑盒，這個產品可以解決很多臨床上罕見的基因變異，包括腫瘤的異質性問題。

我們的戰略規劃實際上很清晰，安捷倫基因組學一直在為了人類的健康不斷努力奮鬥。我們在醫學領域有很大的投入，可能大家也看到在兩年前我們收購了一家針對二代測序和基因晶元的生物信息學分析公司，也同樣是兩年前我們注資了8千萬美金給一家二代測序公司，今年我們會推出針對二代測序的全自動建庫的工作站。相信不久的將來，我們一定會呈現給大家一個完整的從靶標富集到建庫、再到後端測序與數據分析的一個全流程、自動化的二代測序解決方案。

轉化醫學網：2012年，安捷倫成立了診斷與基因組學集團（DGG），請黃經理分享一下這5年里，安捷倫診斷與基因組學集團的成績？

黃經理：應該說這五年是安捷倫診斷與基因組學突飛猛進發展的五年，診斷與基因組學集團是我們的三大業務集團之一，也是最年輕的一個。我們在2012年收購了Dako這家位於丹麥病理診斷公司，並在2012年收購了Dako之後，將安捷倫自己傳統的Genomics業務整合在一起，成立了診斷和基因組學事業部。在Dako這條產品線上，這些年我們推出了一系列新的免疫組化試劑與設備，包括最新的自動化平台Omnis，還有在去年推出的針對免疫檢查點抑制劑的伴隨診斷試劑盒，已在全球多個國家和地區上市。

另外，在基因組學這一產品線上，我們在過去的五年里推出了非常多的產品。在二代測序的靶向捕獲上我們有一個新產品叫OneSeq，它可以在同一個實驗里既檢測點突變，又可以檢測拷貝數變異；15年我們率先推出了基於分子條形碼的靶向捕獲的產品；我們金牌的全外顯子組測序產品在去年推出了v6版本；在上個月我們推出了臨床研究外顯子組的v2版本，接下來我們會推出更多的基於二代測序的產品。

轉化醫學網：安捷倫基因組學在全球和亞洲範圍內是否還與有關科研機構合作，共同推進技術進步？

黃經理：一定會，一直都有合作，而且未來還會有更多的合作。剛才提到我們與美國費城兒童醫學中心和埃默里大學、我們跟貝勒醫學院、包括我們和香港中文大學都有國際範圍上的合作，上海兒童醫學中心也是我們一個很密切的合作夥伴，我們也有許多新的產品在與這些科研機構一起研發。當然除了與這些學術領域的領頭機構合作外，我們也和一些前沿的新興的、特別是國內的一些診斷公司有相關的合作。

（轉化醫學網360zhyx.com）

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