蜂蜜對細胞因子的調控作用！

蜂蜜是地球上現存的最古老的食物之一，不僅可以食用、營養美味，而且不會變質。早在20世紀初，研究者就發現蜂蜜具有促進傷口癒合的功效。隨著1940年抗生素的誕生，蜂蜜的這一應用逐漸減少。然而，隨著近年來抗生素濫用引起的細菌耐葯現象的不斷出現，蜂蜜促進創傷癒合的作用再次被世人重視。

蜂蜜有著廣譜的抗菌作用，這種抗菌作用是蜂蜜在促進傷口快速癒合方面獨有的優勢。過去幾十年，蜂蜜的抗菌活性被廣泛研究。Majtan等研究發現，防禦素-1是蜂蜜中主要的抗菌因子，不同花粉來源的蜂蜜其含量有著很大的不同。Kwakman等則發現，某些蜂蜜中植物素的含量明顯高於其他花粉來源的蜂蜜，而這些蜂蜜的抗菌能力似乎更強。

許多具有抗菌活性的蜂蜜，如紐西蘭的麥盧卡蜂蜜、荷蘭的RS蜂蜜已經被列為「醫療級蜂蜜」，並已用於臨床。除防禦素、植物素等抗菌成分外，蜂蜜中還含有蜜蜂來源或植物來源的免疫調節成分，同樣可以促進傷口或潰瘍的癒合。

皮膚覆蓋全身，它使體內各種組織和器官免受物理性、機械性、化學性和病原微生物性的侵襲。皮膚具有兩個方面的屏障作用：一方面防止體內水分、電解質、其他物質丟失;另一方面阻止外界有害物質的侵入。皮膚受損後，多種免疫細胞被激活，其中最主要的即巨噬細胞，具有強大的吞噬作用和抗原遞呈作用。皮膚中的巨噬細胞主要由外周血液中的單核細胞演變而來。當皮膚受損後，單核細胞透過血管壁並釋放酶類裂解細胞外基質蛋白，隨後遷往皮膚創面。巨噬細胞可以通過經典途徑(即脂多糖和干擾素-γ)被激活，也可被IL-4和IL-13激活。由脂多糖激活的巨噬細胞能夠合成並分泌炎性介質，包括TNF-α、NO和IL-6。而IL-4或IL-13激活的巨噬細胞則在促進創面肉芽組織生長、促進血管生成方面起到重要作用。此外，巨噬細胞尚可分泌多種其他細胞因子和生長因子，促進新鮮毛細血管的生長、膠原合成及纖維化。

近年來，為了探究蜂蜜促進創面癒合方面的分子機制，巨噬細胞或單核細胞逐漸發展為一種較為成熟的用來監測和驗證蜂蜜中免疫調節因子活性的實驗模型。Tonks等認為蜂蜜之所以可以促進創面癒合，其機制就在於創周單核-吞噬細胞分泌促炎因子，調控炎性反應。

研究發現，用1%(w/v)的麥蘆卡蜂蜜或蜂王漿孵化後，單核細胞系MM6(MonoMac6)及人外周單核細胞能釋放細胞因子，顯示出較強的免疫調控作用。與普通糖水(人造蜂蜜)相比較，各種類型的蜂蜜都可誘導並刺激MM6、人外周血單核細胞分泌TNF-α、IL-1β及IL-6。這其中尤以蜂王漿的效應最強。

研究人員同時指出，蜂蜜中雖存在濃度為56～690pg/ml的濃縮內毒素，但其不良反應基本可以忽略不計，而蜂蜜對MM6的刺激作用與內毒素並無關係。值得注意的是，MM6細胞對內毒素很敏感，蜂蜜中的內毒素可能對MM6起作用。內毒素又稱「熱源」，其化學成分有磷脂多糖-蛋白質複合物，其毒性成分主要為類脂質A，可引起發熱、微循環障礙、內毒素休克及播散性血管內凝血等;多黏菌素B可拮抗內毒素對機體的危害作用。低至3.1pg/ml的內毒素即可對MM6產生刺激作用，而100pg/ml的內毒素將刺激MM6細胞釋放大量的IL-6。

Timm等曾比較了4種不同蜂蜜(含麥盧卡蜂蜜)刺激MM6細胞產生促炎因子IL-6的能力，結果顯示18h後，天然蜂蜜刺激產生IL-6的量最大。他們認為蜂蜜中具有免疫調控作用的成分具有以下特點：耐熱;相對分子質量非常大(>20kDa);多黏菌素B(具有內毒素拮抗活性)可破壞蜂蜜的免疫調控作用。這些特點與內毒素完全相符。然而，Tonks等則認為蜂蜜被加熱以後，其刺激MM6細胞分泌細胞因子的活性大大下降;而且即便在多黏菌素B存在的情況下，蜂蜜刺激MM6細胞產生細胞因子的作用依然能被觀察到。

Gannabathula等也做了類似研究，對紐西蘭蜂蜜刺激單核細胞系THP-1和U937產生TNF-α的作用進行了觀察和對比。很多天然多肽、天然蛋白都有非特異性的免疫調控作用。一般認為，這種免疫調控作用的生物學機制即上述天然多肽或蛋白可特異性結合靶細胞表面的特定受體，激活下游的細胞信號轉導通路，最終影響免疫因子的合成和分泌。業已證明，糖基化蛋白即具有誘導巨噬細胞分泌TNF-α的能力，而TNF-α可介導組織損傷的修復。

Majtan等研究發現，天然合金歡蜂蜜可刺激鼠類巨噬細胞產生TNF-α，而去蛋白的蜂蜜則無此作用，這表明蜂蜜中起免疫調控作用的可能是其蛋白成分(主要為55kDa的蜂王漿糖蛋白)。進一步的研究發現，蜂王漿糖蛋白經過適當的解朊消化後，其免疫調節作用更強;蜂王漿蛋白的N末端結構域才是免疫調控的核心部分。因此，可以推測蜂蜜中的內毒素可能在單核-吞噬細胞的激活過程中起重要作用。

另外，Majtan等發現，原代培養的表皮角化細胞在濃度為25μg/ml的蜂王漿糖蛋白的刺激作用下，產生TNF-αmRNA的量是原來的兩倍。在蜂王漿糖蛋白作用下，人角化細胞產生IL-1β和轉化生長因子-β(TGF-β)的量也成倍增加。蜂蜜中另一免疫調控蛋白是Ⅱ型阿拉伯半乳糖蛋白，分子質量為110kDa，可刺激單核細胞系THP-1和U937產生TNF-α。

經過γ射線照射消毒後，蜂蜜中的動植物成分如細菌孢子等均失去活性，但內毒素的分子結構保持不變，此時蜂蜜仍然具有免疫調控作用。因此，雖然蜂蜜中有很多天然的動植物成分，有研究者推測，真正起免疫調控作用的還是其中的內毒素。內毒素是革蘭陰性細菌細胞壁中的一種成分，叫做脂多糖(LPSs)。其分子結構包括親水的多聚糖部分和疏水的類脂質A。內毒素刺激巨噬細胞產生促炎因子，而這些細胞因子在生理狀況下受到嚴密地調控，因為過量的細胞因子會通過級聯放大效應誘發機體炎性反應，甚至導致嚴重的敗血症性休克。

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