鉑類藥物，再創輝煌已渺茫！

作者：強森

化學結構中存在重金屬元素的藥物，相對而言不多，鉑類藥物的存在，絕對是一枝獨秀。曾幾何時，鉑類藥物獲得了全球眾多化學家的青睞，在尋找鉑類抗癌藥物的過程中，成千上萬的化合物被設計合成，且近30個化合物進入臨床階段，但大多卻因療效、毒性等問題而被淘汰，除了今日還在臨床上使用的順鉑、卡鉑等幾個已上市多年的鉑類藥物之外，近幾年的鉑類抗癌藥物的研發基本處於停滯狀態，是否鉑類藥物的歷史篇章終將止於此，實在是還未可知！

簡述鉑類藥物情況

鉑是一種貴重金屬，鉑類藥物在臨床上主要應用於腫瘤疾病的治療，治療機理主要是依靠鉑類產品對細胞的細胞毒作用。從1967年順鉑被人們發現具有抗癌活性以來，含鉑金屬的抗癌藥物的應用和研究得到了前所未有的發展。今天，這類藥物已發展成為了癌症化療中不可缺少的藥物，我國所有的癌症化療方案中以鉑為主或有鉑類藥物參與配伍的約有70%-80%。目前在臨床上使用的鉑類藥物主要有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑等，而國內仿製較多的品種為奧沙利鉑。

臨床上，含鉑類化療方案是晚期非小細胞肺癌的首選方案，如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑用於聯合化療；同時，順鉑及卡鉑一直也是治療睾丸癌，尤其是非精原細胞性、卵巢癌的主要治療藥物，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的聯合方案已成為結、直腸癌的輔助、姑息化療的一線方案之一。隨著惡性腫瘤的高發病症從原來的口腔癌、肺癌等轉變為大腸癌、直腸癌及腺癌，以奧沙利鉑為代表的新的鉑製劑在大腸癌、直腸癌等疾病的治療上還是受到了肯定......

鉑類藥物結構特點及作用機制

鉑類藥物，首先在化學結構上通常具有以下特點：

均為空間順式結構；

中心離子都是金屬鉑離子；

均符合經典構效關係。

而所謂經典構效關係就是順鉑(DDP)之後上市的鉑類藥品，均是在DDP為母體分子結構基礎上優化、修飾產生的DDP衍生物。其簡要研發過程是，早期研究揭示DDP的腎毒性、耳毒性、神經毒性主要與其中心鉑離子一側的離去基團「氯離子」太活躍有關。因此，在二代鉑藥物開發設計中，以相對穩定的「環丁烷羧酸」、「乙醇酸」分別取代DDP分子結構上的「氯離子」，即衍生出卡鉑(CBP)和奈達鉑(NDP)。

但是，二代鉑藥品上市後又出現了一二代鉑藥品可發生高度交叉耐葯(DDP與CBP交叉耐葯度高達90%)的新問題。進一步研究發現，一二代鉑藥品高度交叉耐葯的主要原因是其中心鉑離子左側的載體配基都是相同的「二氨基」。為此，在3代鉑藥物開發設計中，奧沙利鉑(OXA)對二氨基進行了「環己烷修飾」，洛鉑(LBP)對二氨基進行了「環丁烷修飾」；同時，三代鉑藥物設計中還汲取了二代鉑藥品設計的成功經驗，奧沙利鉑(OXA) 離去基團選用了更為穩定的「草酸」，LBP離去基團選用了更為穩定的「乳酸」。一二三代鉑藥品離去基團穩定性依次增加，是構成其不良反應依次減低的化學結構基礎。

鉑類藥物的作用機制整體類似，以順鉑為例，其與烷化劑類似，進入細胞後發生水化並與雙氯配體解離，促使順鉑和靶目標DNA分子內的鳥嘌呤和腺嘌呤的N7原子絡合，形成鏈內或鏈間的閉合環狀複合物DDP-DNA而改變DNA的分子構象，干擾DNA的複製和轉錄，導致DNA斷裂和錯誤編碼或DNA與核蛋白及胞漿蛋白結合。

圖1：鉑類抗腫瘤藥品作用機制

目前已上市的鉑類藥物

通過葯渡數據查詢，目前已上市的鉑類藥物主要有以下藥物：

順鉑

順鉑(DDP)，Cisplatin，又稱順氯氨鉑，是最早被發現的鉑類藥物。1967年它的順式異構體被美國Rosenberg教授發現具有抗癌作用，並於1969年始被應用於臨床研究。順鉑在臨床使用中經歷了三次考驗。第一次是1974年，當時它的療效己被廣泛肯定，但由於它的腎毒性較嚴重，使臨床研究一度停頓，直到1976年通過水化作用或與利尿劑聯合使用，使其腎毒性大大緩解，才又進一步推動了它的臨床研究；第二次是在一段時間內，被局限應用在睾丸腫瘤、卵巢癌等幾個少數癌症種類當中，直到1976年順鉑被發現與5-氟尿嘧啶等其他抗癌藥物有較好的協同作用，從而使得它的療效得到很大提高，並同時大大擴大了抗癌譜；第三次順鉑最大問題是它的副反應，即使用後會引起噁心嘔吐，這使許多患者因此拒絕使用，後來，昂當司瓊的出現緩解了這個問題，昂丹司瓊能減輕順鉑引起的噁心嘔吐，從而使順鉑在癌症治療中的地位變得愈加鞏固。

卡鉑

卡鉑(CBP)，Carboplatin，又名碳鉑，1980年由Clear等發現，是上世紀80年代中期由美國施貴寶、英國癌症研究所和Tohrson Matthey公司合作開發並上市的第2代鉑類抗癌藥物，1986年首先在英國上市，美國FDA1989年批准上市。其特點主要為：化學穩定性較好，溶解性優於順鉑，約比順鉑大16倍，但毒副作用低於順鉑，其主要毒副作用為骨髓抑制，但通過自身骨髓移植以及採用克隆刺激因子即可防止骨髓的毒性；作用機制同順鉑，在一些癌症治療中可以替代順鉑；與其他非鉑類抗癌藥物沒有交叉耐藥性，臨床上可以和多種抗癌藥物聯合應用。由於卡鉑對非血液系統的毒性較低，因此在西方國家更易被患者接受。其除可作為肝胚細胞瘤、非小細胞肺癌等5種癌症治療的首選藥物外，還可以作為子宮癌、膀膚癌等8種癌症治療的次選藥物。

奈達鉑

奈達鉑(NDP)，Nedaplatin，是日本鹽野義製藥公司研發的第2代鉑類抗腫瘤藥物，1995年6月在日本上市。經過實踐論證的結果表明，NDP對治療頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌、食道癌、小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮內膜癌、睾丸癌以及宮頸癌都有較好療效，由於奈達鉑與順鉑沒有完全交叉耐葯，因此，奈達鉑可以有效治療對鉑類耐葯的腫瘤患者，在有一些方面比順鉑和卡鉑的療效好。與此同時，奈達鉑的毒性與順鉑不一樣，它的劑量限制性毒性為骨髓抑制所引起的血小板降低，其骨髓抑制發生率為80%左右，腎毒性與胃腸道不良反應比順鉑稍輕。

奧沙利鉑

奧沙利鉑(OXA)，Oxaliplatin，草酸鉑，商品名為樂沙定，由瑞士Debiopharm公司研究開發，法國Sanofi公司生產銷售，並於1996年首次在法國上市、1999年批准進口到我國的第3代鉑類抗癌藥物。雖然與順鉑、卡鉑一樣都屬於鉑類藥物，但奧沙利鉑在藥效、葯動力、抗腫瘤譜及細胞毒性方面與它們存在很大差異，最顯著的是不產生交叉性耐葯，即奧沙利鉑對耐卡鉑、順鉑的腫瘤也有活性。同時對氟尿嘧啶耐葯的結、直腸癌也有一定的療效。奧沙利鉑是鉑類藥物中對癌細胞殺傷作用最強的藥物。奧沙利鉑引起的不良反應使它的治療安全係數範圍變得狹窄，主要的不良反應發生在造血系統、周圍神經和消化系統。臨床研究表明，不管是在未經治療或已治療過的結、直腸癌患者中，聯合應用氟尿嘧啶和奧沙利鉑的有效率可達58%明顯高於任一單葯化療的有效率。

洛鉑

洛鉑(LBP)，Lobaplatin，也稱樂鉑、絡鉑，是第3代鉑類抗癌藥物，由德國ASAT公司創新研發。研究表明，該葯具有多項新的優勢，其穩定性好，抗瘤譜廣，抗瘤活性強，作用與第1代的順鉑(DDP)和第2代的卡鉑(CBP)相當，特別是與DDP沒有交叉耐藥性，而毒性與CBP類似。1998年，LBP就獲得當時的衛生部葯政局批准進口註冊，但未能夠推廣應用。2002年，我國海南長安國際製藥有限公司從德國ASAT公司獨家購買了LBP在中國的專利權和生產銷售權，2005年，經國家食品藥品監督管理局批准，LBP作為國家1類新葯上市，主要用於治療晚期乳腺癌、小細胞肺癌(SCLC)和慢性粒細胞白血病。LBP是目前在我國上市的鉑類藥品中，唯一擁有自主知識產權、唯一擁有化合物專利、唯一獨家產品，也是我國1類化葯新葯、國家醫保產品。

米鉑水合物

米鉑(miriplatin，商品名Miripla)是日本住友製藥株式會社開發的溶於專用混懸液碘化油、肝動脈內給葯的新型鉑類抗癌藥物。日本國立癌症中心研究所前田等人研發的Miriplatin Hydrate是脂溶性鉑複合物能穩定溶於碘化罌粟子油脂肪酸乙酯構成緩釋藥物，經肝動脈給葯後選擇性地、長時間滯留在癌症部位，緩慢地釋放藥物，抗癌效果出色。住友以前田等人的研究為基礎，從20世紀90年代開始有關本品的合成、物理性質、製劑化的探討以及非臨床試驗，並以獲得的非臨床試驗結果為依據，從1994年開始在日本對肝細胞癌患者進行臨床試驗。1994年10月開始Ⅰ期臨床試驗，1998年7月開始Ⅱ期A階段臨床試驗，2002年4月開始Ⅱ期B階段臨床試驗。臨床試驗表明，不僅對首次接受治療患者，而且對一些曾接受過肝切除術等其他方法治療又再次複發的肝細胞癌患者，本品都顯示出良好的抗腫瘤效果。而且本品的不良反應都是本療法已知的一般性不良反應，患者只要在精通本療法的醫療機構接受本品治療，這些不良反應可耐受。基

於這3次臨床試驗的成績以及Ⅱ期B階段臨床試驗的後續給葯試驗成績，該葯於2009年10月16日獲得日本厚生勞動省批准，用於肝細胞癌的治療。本品專用混懸液碘化油已於同年8月20日獲得批准。2010年1月20日，米鉑及其專用混懸液同時上市銷售。

圖2：已上市鉑類藥物匯總

慘淡的臨床3期鉑類候選藥物

鉑類藥物進入III期臨床的產品，目前大部分都已夭折......其中研究較多的為Iproplatin、Picoplatin、Miboplatin和Satraplatin。其中，Iproplatin(異丙鉑)對L-1210白血病、B-16黑色素瘤、Lewis肺癌、W-256和MurPhySetrn淋巴肉瘤等的抗瘤活性與順鉑相當，而噁心、嘔吐、血液和腎毒性則較輕；Picoplatin(甲啶鉑)是繼順鉑、卡鉑和奧沙利鉑之後的新型Pt(Ⅱ)類抗腫瘤藥物，與順鉑不產生交叉耐藥性，或交叉耐藥性低，毒副作用主要表現為血液學毒性，無腎毒性和神經毒性，臨床主要用於小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和結腸直腸癌的治療；Miboplatin由日本中外製葯研發，具有廣泛的抗惡性腫瘤活性，與順鉑相比，其腎毒性較低、交叉反應小，臨床適應症為前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌；而Satraplatin(賽特鉑)，由英國Johnson-Mathey公司合成，1993年開始的體內外實驗研究顯示，口服賽特鉑的實驗療效與腹腔注射順鉑和卡鉑相當，而毒性與卡鉑相當，主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，如噁心、嘔吐和腹瀉，但程度大多為輕或中度，是第一個進入臨床研究的具有口服活性的鉑抗腫瘤藥物。

圖3：臨床III期的鉑類候選代表藥物

未來在何方？

鉑類藥物，最大的問題當屬不良反應，曾有人這樣評價順鉑，說「順鉑是化療藥物中高效高毒的典範，地位位居化療藥物第一位」......在此「內憂」存在之下，再外加如今其他類抗癌藥物的迅猛發展，鉑類藥物的研發停滯，似乎沒什麼疑問，畢竟利弊都擺在那裡。不過，鉑類藥物的未來也未必停止於此，如將鉑類抗癌藥物製成靶向製劑？將鉑類抗癌藥物與大分子聚合物載體連接？將鉑類抗癌藥物與腫瘤細胞高表達受體的配基連接？將鉑類抗癌藥物製成前葯並在腫瘤微環境中活化？等等，將鉑類抗腫瘤的療效繼續發揮至極致，不良反應降至最低，如此等等，是否會開啟鉑類藥物的新篇章，誰又能知道呢......

參考文獻：

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8. 部分數據來源於葯渡數據

9. 些許數據來源於CNKI.

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