Nature子刊：發現全新表觀遺傳學基因調節機制

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一個由KAUST領導的國際團隊在研究成年人基因組及其所處環境相互作用的過程中發現了一種調節基因活性的表觀遺傳學機制。

來自KAUST的Valerio Orlando實驗室一直在研究Ezh1的作用，該基因在成熟組織中的功能研究在近25年來毫無進展。和它的姊妹基因Ezh2一樣，Ezh1及其伴侶蛋白一起編碼一個蛋白，該蛋白可以給靶基因貼上標籤以抑制其活性。但是儘管Ezh2突變與癌症及發育缺陷有關，攜帶Ezh1突變的小鼠似乎可以正常發育。

7年前，Orlando教授的研究組發現Ezh1可以與許多正常情況下啟動的基因啟動子結合。「我們發現這些典型的表觀遺傳學抑制因子與活性基因結合在一起，因此我們的推測是它們可以抑制這些基因的表達，」Orlando說道。他們猜想這種抑制作用可能在壓力情況下發揮作用，他們就給肌肉細胞施以壓力，發現只有表達Ezh1的細胞中才能觀察到抑制現象。壓力促使Ezh1活化，從而給基因打上一個可以清除的抑制標籤，這個過程被Orlando教授稱作「細胞可塑性」：細胞適應動態環境的能力。

關於Ezh1認識的轉折點發生在該團隊發現了該蛋白的一個縮短版本。人體許多基因會編碼一個蛋白的幾種結構，它們差別較小，被稱作同種型蛋白。因此該團隊意識到這個更短的Ezh1同型蛋白可能還有一些其他功能。

「當我們把注意力轉移到這個短的Ezh1上時，我們立刻就發現了一些現象。」Orlando回憶道。這個縮短的Ezh1存在於細胞質中，而不是細胞核內，研究團隊發現它發揮著環境感應器的功能，可以調節完整Ezh1的活性。為了給靶基因打標籤，Ezh1需要一個伴侶蛋白，但是短Ezh1可以結合該伴侶並將之轉移到細胞質中，就像「用繩子拴住該蛋白一樣」。細胞受壓力時，短的Ezh1降解釋放伴侶蛋白與細胞核中的完整Ezh1結合。一旦壓力停止，短的Ezh1可以再次劫持伴侶蛋白，抑制完整Ezh1的活性，抑制性標籤被清除。

這項發現揭示了一個全新的表觀遺傳學調節機制，因為相互作用發生在同一個基因表達的不同型蛋白之間，而不是發生在不同基因表達產物之間。「這為基因調節提供了一種新的模式，將基因組與環境聯繫在了一起。」Orlando說道。「這是一個令人非常興奮的新發現。」

原文出處：Beatrice Bodega et al. A cytosolic Ezh1 isoform modulates a PRC2?Ezh1 epigenetic adaptive response in postmitotic cells, Nature Structural & Molecular Biology (2017). DOI: 10.1038/nsmb.3392

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