Lorcaserin加合理生活方式，減肥可事半功倍

最新 06-17

你是否感覺夏天天氣熱，必需依賴每天隨手一杯含糖飲料才夠清涼？因為天熱胃口不佳，只好吃一點重口味的油炸食物才有食慾，象是炸雞、炸咸酥雞等？或是因為天熱晚睡覺，反而增加吃消夜的頻率，結果體重一發不可收拾？

確實，肥胖一直是全球性的難題，根據世界衛生組織（WHO）的數據，2014年全世界超過18歲的成年人中，有19億超重（overweight），佔比約為39%；其中6億屬於肥胖（obesity），佔比約為13%。

超重和肥胖引起的危險因素很多，包括糖尿病（II型糖尿病患者中80%是肥胖者）、睡眠呼吸暫停、抑鬱症、高血壓、高血脂和高膽固醇等。因而這個日益嚴重的世界性問題亟待解決。

過去，人們往往通過生活方式的改變，例如監測飲食狀況或者鍛煉來改善體重，但是生活習慣通常很難在短期內改變，因而效果也就不明顯。這也直接或間接地催生了許多藥物治療劑的誕生，但藥物治療面臨的最大問題是其安全性。

在美國，上世紀七八十年代，已經有部分治療肥胖的藥物經FDA批准上市，如dinitrophenol和sibutramine等，但上市後因應嚴重的副作用，研究發現這些藥物對人體的心臟、消化系統等造成較大程度的損傷後，這些藥物就立即被禁止生產和銷售。

單獨靶向瘦素或飢餓素，1994年和2000年分別由美國和日本科學家發現的，脂肪細胞分泌的激素和胃分泌的多肽，治療肥胖基本無效。近年來，科研人員尋求能夠作用在調控飢餓感、飽腹感、壓力和獎賞迴路的中樞神經系統上的藥物。新治療方案目標是直達神經元，這些神經元含有一大堆的受體，響應眾多物質，如：腸道激素（瘦素、飢餓素等）、神經遞質（如多巴胺、五羥色胺等）、神經肽（如阿片-促黑素細胞皮質素原POMC等）等。這些分子協同作用，控制食慾。現在，藥物作用在這種控制網路上可能更易成功。

2013年，美國FDA批准了減肥藥lorcaserin。雖然Lorcaserin確切的藥理作用尚未完全弄清楚，FDA也拒絕過Lorcaserin的上市請求，但已經確定的是它可有效地作為中樞5-羥色胺亞型2C受體的激動劑。目前已確定有14種受體亞型屬於5-HT受體型，而Lorcaserin就屬於5-HT2受體型的激動劑，它對5HT2C受體的選擇性高於5-HT2A和5-HT2B受體。由於其他類型的受體會影響心臟瓣膜，對人體造成損害，因而這種選擇性對於Lorcaserin的安全性至關重要。當5-HT2C受體被激活時，可減少服藥者的食物攝入和熱量吸收，從而達到減肥的目的。在藥物幫助的同時，如果能養成健康的生活方式，減重效果會更好。

Lorcaserin的合成可以有兩種方法，其一是利用分子內的Heck反應。首先利用三氟乙酸酐保護胺基得到化合物2，碘代得化合物3，利用烯丙基溴對胺進行烴基化，化合物4到5通過分子內的Heck反應完成，催化加氫還原雙鍵後去保護即可得到兩種對映體1:1的混合物。利用手性HPLC分離得到單一構型的R異構體。由於環化前體4較易製備，並且通過Heck反應關環條件較為溫和，因而更適合在實驗室進行。

分子內Heck反應合成Lorcaserin

利用Friedel-Crafts反應進行合成時，起始原料與上一路線相同，首先通過-鹵代醯氯對胺進行醯基化得到中間體2，這時有兩條路徑可供選擇，可以先還原羰基再進行烷基化，也可以保留羰基，關環之後再進行還原。實驗證明，由化合物3到化合物5的路徑更好。