新發現：PD-L2表達水平可預測PD-1單抗的臨床療效

腫瘤免疫療法是近幾年的熱點，以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫治療藥物給多種難治性腫瘤都帶來了臨床獲益。目前上市的5個anti-PD-1/PD-L1單抗藥物（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi）也一直是行業和媒體關注的焦點。

事實上，除了PD-L1之外，PD-1還有另外一個配體PD-L2。不管是PD-L1，還是PD-L2，一旦與PD-1結合，就會使T細胞的功能受到抑制，變得「無能」，從而讓腫瘤細胞逃脫了免疫系統的追殺。因此PD1抑制劑的作用主要是解除腫瘤患者的免疫抑制狀態，恢復免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。

如下圖所示，PD-1主要表達在免疫細胞上，PD-L1表達在免疫細胞細胞和腫瘤細胞上，而PD-L2主要表達在免疫細胞上。總體來看，PD-L2相比於PD-L1的表達範圍更窄一些。

理論上講，PD-1單抗可以跟T細胞上的PD-1蛋白結合，所以可以同時阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的結合；而PD-L1單抗只能和PD-L1結合，所以只能阻斷PD-1與PD-L1的結合，不能阻斷PD-1跟PD-L2的結合，所以使用PD-L1抗體意味著T細胞還可能被PD-1/PD-L2通路抑制。

PD-L1的表達水平與PD-1/PD-L1類藥物的臨床療效密切相關，最經典的案例當屬Opdivo與Keytruda在競爭NSCLC一線療法時，對患者PD-L1表達水平的限定成為左右戰局勝負的關鍵，大家對這個故事已經相當熟悉，不再過多介紹（見：爆冷！Opdivo一線治療非小細胞肺癌III期研究失敗，BMS輸掉與MSD的天王山之戰！）。

近日，來自Merck Research Laboratories的科學家近日在《臨床癌症研究雜誌》（IF 9.619）發表了一篇題為《PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy inCancer》的文章（DOI: 10.1158/1078-0432）。他們發現PD-L2的表達水平與PD-1單抗Keytruda（pembrolizumab）治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的臨床療效密切相關。

該研究的第一作者Jennifer Yearley是來自Merck Research Laboratories的組織病理學專家。她評論稱：「目前發表的研究主要是關注PD-L1在腫瘤中的表達分布以及其對藥物臨床療效的關係。我們開發了一種高特異性、高靈敏度的檢測PD-L2在不同腫瘤中表達水平的檢測方法，並評估了PD-L2表達水平與pembrolizumab 治療HNSCC臨床療效的關係」。

研究人員採用具有創新性的免疫組織化學方法分析了超過400份存檔腫瘤組織樣本，涉及7種不同腫瘤類型，包括腎細胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、胃癌、HNSCC，結果發現PD-L2在不同腫瘤中的表達情況差異巨大。

在腎細胞癌組織樣本中，未見一個腫瘤細胞表達PD-L2。在黑色素瘤組織樣本中，只有極少數腫瘤細胞表達PD-L2。在胃癌、三陰乳腺癌中，PD-L2的表達水平中等或有所升高，而在HSNCC組織樣本中，超過一半的腫瘤細胞都表達了PD-L2。

基於這個發現，研究人員對KEYNOTE-012研究中172例接受pembrolizumab治療的複發或轉移性HNSCC患者的組織樣本進行了回顧性分析，發現PD-L1和PD-L2表達均為陽性的患者的ORR為27.5%，PD-L1表達陽性而PD-L2表達陰性的患者ORR僅為11.4%，前者是後者的2倍，提示同時抑制PD-L1和PD-L2可能會提高臨床應答率。此外，PD-L2表達陽性患者的mPFS和mOS都要長於PD-L2表達陰性的患者，這種預測作用獨立於PD-L1的表達情況。

作者指出，這個研究結果表明，PD-L2的表達水平可以作為補充信息，和PD-L1的表達水平一起作為預測anti-PD1療法臨床療效的檢測指標。

Yearley目前還在開展其他研究，包括評估PD-L2聯合PD-L1、其他免疫相關分子標記物對藥物臨床療效的相關性。

參考文獻：1. PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer2. PD-L2 Helps Predict Immunotherapy Responsiveness for Head and Neck Cancer

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