Cell：科學家發現能有效抵禦耐藥性細菌感染的新型抗生素—pseudouridimycin

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近日，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自美國羅格斯大學等機構的研究人員通過研究發現了一種能夠有效抵禦耐藥性細菌的新型抗生素—pseudouridimycin，這種抗生素由來自土壤樣本中的微生物所產生，通過在測試管中進行試驗，這種新型抗生素能夠殺滅一系列藥物敏感性和耐受性的細菌。

圖片來源：David Degen and Richard H. Ebright (Rutgers University)

文章中，研究人員報道了這種新型抗生素pseudouridimycin的作用及機制；該抗生素能夠通過一種結合位點來抑制細菌細胞中RNA聚合酶的功能，但其作用機制並不同於當前所使用的抗生素—利福平；因為pseudouridimycin能夠通過一種不同與利福平的結合位點來抑制細菌生長，因此該抗生素往往不會促進細菌產生與利福平的交叉耐藥性。

抗生素pseudouridimycin起著細菌RNA聚合酶核苷類似物抑制劑的作用，也就意味著其能夠模仿三磷酸核苷（NTP），而NTP是細菌RNA聚合酶用來和成RNA的基本結構原件，這種新型抗生素能夠通過佔領NTP結合位點同細菌RNA聚合酶上的該位點緊密結合，從而抑制NTPs的結合。該抗生素是首個核苷類似物抑制劑，其能夠選擇性地抑制細菌RNA聚合酶的功能，但對人類機體RNA聚合酶並無影響。

研究者Richard H. Ebright說道，因為細菌RNA聚合酶的NTP結合位點幾乎擁有和人類RNA聚合酶相同的結構和序列，很多研究人員都認為這不可能作為核苷類似物抑制劑抑制細菌RNA聚合酶的結合位點（並非是人類細胞的RNA聚合酶）；但研究者發現，抗生素pseudouridimycin含有一種側鏈，其能夠到達NTP結合位點的外部，並且同細菌RNA聚合酶中存在的臨近位點相結合，相比人類RNA聚合酶而言，最終新型抗生素就能同細菌RNA聚合酶緊密結合。實際上，pseudouridimycin作為一種核苷類似物抑制劑還能夠幫助解釋該化合物引發的耐葯率較低的原因。

這種新型抗生素能夠同NTP結合位點的必要殘基相互作用，在沒有失去RNA聚合酶活力和細菌活性時NTP結合位點並不會發生改變，對NTP結合位點的改變就能夠干擾其同新型抗生素的結合，從而干擾RNA聚合酶的活力，誘發細菌死亡，但並不會引起細菌產生耐藥性。研究者Stefano Donadio表示，選擇性抑制病毒核苷酸聚合酶的核苷類似物抑制劑或許還會對HIV和丙肝的治療帶來突破性的變革，抗艾滋病的藥物齊多夫定、扎昔他賓等都是核苷類似物抑制劑，丙肝藥物索非布韋等也是此類抑制劑。

最後研究者表示，本文研究發現闡明了利用天然化合物來治療疾病的重要性，微生物具有數億萬年的歷史，其往往能夠產生有效殺滅其它微生物的特殊「化學武器」，因此深入探究微生物所產生的天然化合物或許也是未來開發治療耐藥性細菌感染的一個新方向。

原始出處：Sonia I. Maffioli, Yu Zhang, David Degen, et al. Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase. Cell (2017), DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.042

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