Cell：利用IFNγ靶向調節性T細胞有望改進腫瘤免疫療法

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在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學醫學院和匹茲堡大學醫學中心的研究人員發現一種線索可能釋放免疫治療藥物的潛力，從而有望利用這些藥物成功地治療更多的癌症。這些在小鼠體內獲得的發現表明靶向被稱作調節性T細胞（regulatory T cell, Treg細胞）的免疫細胞亞群可能是治療癌症的有效方法。他們也指出當前的免疫治療藥物發揮作用的一種重要的機制，從而為讓這些藥物變得更加高效提供線索。相關研究結果發表在2017年6月1日的Cell期刊上，論文標題為「Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity」。

腫瘤的三維顯微圖顯示調節性T細胞（綠色），血管（紅色）和腫瘤基質（藍色）。圖片來自Pitt Health Sciences/Vignali Lab。

免疫治療藥物促進免疫系統檢測和殺死癌細胞，並且已被成功地用於治療幾種癌症，但是迄今為止，它們仍然僅能有效地治療10%～30%的患上某些腫瘤類型的病人。這些藥物在更多的病人中沒有效果的確切原因仍然是個謎。

Treg細胞有助維持我們的免疫系統中的一種微妙平衡。論文通信作者、匹茲堡大學醫學院免疫學系副主任Dario Vignali博士說，「它們像調光開關那樣發揮作用，讓光線變得足夠明亮來檢測和清除免疫危險，但是當我們自己的細胞遭受損傷時，不會讓光線變得如此明亮。」

Vignali說，「在癌症中，Treg細胞能夠是有害的，這是因為它們通過調低光線，阻止免疫系統檢測和殺死癌細胞。儘管開發出清除Treg細胞的藥物可能似乎是一種符合邏輯的治療方法，但是這可能導致危及生命的自身免疫併發症，從而使得這些藥物不適合在癌症患者中使用。因此，我們需要鑒定出選擇性地靶向腫瘤中的Treg細胞並且讓腫瘤外的那些Treg細胞保持完好無損的方法。」

幾年前，Vignali和他的同事們已發現一種被稱作神經纖毛蛋白1（neuropilin-1, Nrp1）的表面蛋白是維持Treg細胞在惡劣的腫瘤微環境中的功能、完整性和存活所必需的（Nature, doi:10.1038/nature12428）。Nrp1是在幾乎所有浸潤到小鼠腫瘤中的Treg細胞表面上表達的。因此，Treg細胞表面上的Nrp1協助抑制身體的天然抗腫瘤免疫反應，因而有助這種腫瘤存活。重要的是，在小鼠體內阻斷或剔除Treg細胞中的Nrp1僅影響它們在腫瘤中而不是在體內其餘部分中的功能，從而導致腫瘤根除，同時不會誘導自身免疫疾病或炎性疾病產生。

Vignali說，「我們在當前的這項研究中證實在小鼠中，Treg細胞中的Nrp1表達是維持它們阻止免疫系統清除腫瘤能力所必需的。令人關注的是，當Treg細胞缺乏Nrp1時，它們不僅不具有這種抑制能力，而且它們也更加積極地參與抗腫瘤免疫反應。有趣的是，我們也發現在具有較差預後的癌症患者中，表達Nrp1的Treg細胞亞群比例變得更高，這提示著這些發現可能也適用於人。」

為了獲得這些發現，這些研究人員培育出一種經過基因改造的模式小鼠：Nrp1基因僅在一半Treg細胞群體中被剔除，但在另一半Treg細胞群體中是完好的。他們發現當與Nrp1在所有Treg細胞中都存在的正常小鼠相比，在這種模式小鼠中的腫瘤生長顯著下降。

論文第一作者、Vignali實驗室研究生Abigail E. Overacre-Delgoffe說，「缺乏Nrp1的Treg細胞不僅具有下降的調低光線的能力，而且它們也阻止正常的Treg細胞群體執行它們自己的免疫抑制功能。這允許免疫系統檢測和攻擊腫瘤。」基因組分析和細胞分析結果揭示出在這些小鼠體內，一種分泌的被稱作γ-干擾素（IFNγ）的免疫分子阻止Treg細胞的調光開關功能。

利用另一種經過基因改造的模式小鼠，他們發現IFNγ在降低Treg細胞功能中的作用對靶向PD1蛋白的免疫治療藥物的成功性是至關重要的，這些藥物已被證實在病人中是非常有效的。Vignali說，「儘管我們認為IFNγ可能影響Treg細胞的功能，因而影響免疫治療結果，但是這種影響的幅度令我們感到吃驚。當我們剔除Treg細胞中的IFNγ受體時，它們不再對IFNγ的影響變得敏感，這種免疫治療藥物完全沒有效果。在本質上，IFNγ似乎讓Treg細胞變得如此脆弱以至於它們丟失了它們的抑制功能，但是僅是在腫瘤中發生的。因此，讓Treg細胞變得脆弱可能是有效的免疫治療藥物的一種必要條件。」

總的來說，這些研究人員注意到他們的發現是意義重大的，這是因為它們表明如果能夠讓一部分腫瘤相關Treg細胞丟失它們的免疫抑制功能（可能是通過利用IFNγ實現的），那麼它可能足以引起一系列連鎖反應，這樣的話，這些細胞能夠影響其他的腫瘤相關Treg細胞，因而促進抗腫瘤免疫反應產生，同時不會發生不利的自身免疫副作用。此外，在近期而言，追蹤Treg細胞的功能脆弱性可能是一種有效的方法來監控免疫治療藥物在病人體內是否是有效的。

參考資料：1.Abigail E. Overacre-Delgoffe, Maria Chikina, Rebekah E. Dadey et al.Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity. Cell, 1 June 2017, 169(6):1130–1141, doi:10.1016/j.cell.2017.05.005

2.Targeting Immune Cells that Help Tumors Stay Hidden Could Improve Immunotherapy

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