科學家質疑全基因組關聯研究意義 外圍遺傳突變對疾病影響甚微

全基因組關聯研究通過大量人群尋找與疾病或性狀相關的DNA變異。

圖片來源：Sandor Csudai/Getty Images

本報訊對於某種疾病而言，當比較足夠多的患病與不患病人群基因組後，與疾病相關的遺傳變異便有可能脫穎而出。這也是全基因組關聯研究（GWAS）背後運行的哲學——十多年來，研究人員利用它來尋找包括精神分裂症和類風濕性關節炎在內的疾病的遺傳關係。

然而現在，一項頗具挑戰意味的分析對這一戰略的未來提出了疑問，同時質疑資助者是否應該投入更多的資金到這些實驗中去。

GWAS的範圍正在迅速擴展到幾十萬，甚至上百萬名患者。然而美國加利福尼亞州斯坦福大學遺傳學家Jonathan Pritchard指出，生物學家可能會意識到，更大規模的研究會發現越來越多對疾病影響極小的基因變異，或者說「採樣數」。他認為，這可能意味著常見疾病可以通過GWAS與幾十萬種DNA變異聯繫起來，也就是說在一個組織中很活躍的每個單獨的DNA區域恰巧參與了一種疾病。

在6月15日發表於《細胞》雜誌的一篇文章中，Pritchard和另外兩位遺傳學家指出，很多GWAS發現的遺傳變異並不具有特定的疾病生物相關性，同時不能作為良好的藥物靶點。相反，這些「外圍」變異可能通過複雜的生化調控網路影響一些與疾病更直接相關的核心基因的活性。

「GWAS的隱含假設一直是，一旦你發現了基因突變，它們應該直接與你正在研究的疾病有關。」Pritchard說，「當你開始思考一個組織中有關的所有基因的表達時，它變得站不住腳，每個基因都有一個簡單的生物學故事。」

許多遺傳學家說，他們認為Pritchard的觀點可能是正確的——由於對生化網路理解上的缺口，他闡述了對於解釋GWAS的發現所面臨的困難的廣泛擔憂。

「我認為這是非常合理的。」紐約基因組中心人類遺傳學家Joe Pickrell說，「除非我們了解這些網路是如何聯繫的，否則我們可能不會真正學到任何有趣的東西。」

Pritchard認為，與更多、更大的GWAS不同，研究人員和資助者應該致力於繪製細胞中的調控網路。他說，目的在於將基因與疾病聯繫起來的生物學家應該專註於識別直接導致疾病的突變；其中有些變異是如此罕見，它們在GWAS中是無法找到的。

GWAS實驗已經發現了一些有助於發展為疾病（如肥胖）的基因，但它們也帶來了很多棘手的問題。GWAS發現的大部分遺傳突變似乎都無法編碼合成蛋白質的基因，因此也就很難解釋它們與一種疾病或特徵的聯繫。

在這項研究中，Pritchard的研究團隊重新分析了來自2014年的一項研究的數據。研究人員評估了10萬個能夠影響一個人身高的DNA突變，但每個突變只有極小的影響；平均只有1/10毫米。這些突變往往位於不編碼基因的區域，但卻會影響整個區域的活性。

然而一些遺傳學家表示，這並不意味著研究人員需要放棄GWAS研究。正在從事一項2型糖尿病GWAS研究的英國牛津大學人類遺傳學家Mark McCarthy表示，儘管GWAS發現的遺傳突變可能位於一種疾病的「外圍」，但是識別出更多的突變可以讓研究人員整合出與疾病相關的生物網路並了解它們之間的相互作用。「我們正在進行越來越大的GWAS研究，我們並不只是簡單地做做實驗。」他說，「我們還有大量伴隨GWAS產生的生物學視點。」

馬里蘭州巴爾的摩市約翰斯·霍普金斯大學人類遺傳學家Aravinda Chakravarti希望這項研究能夠挑戰他所謂的基因組學研究中的「牛仔」態度，即強調收集更多的基因關聯以便理解其背後更深層次的生物學含義。「這是一篇優秀的論文，因為它踢了我們一腳，作為科學家，我們也時常需要這樣。」（趙熙熙）

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