JCB：Caspase-8調控癌細胞外泌體中賴氨醯-tRNA合成酶的分泌

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氨基醯-tRNA合成酶（Aminoacyl-tRNA synthetase，ARS）是蛋白質合成的一個必需酶，可以將氨基酸與其同源tRNA連接在一起，為蛋白質的生物合成提供原料。然而，ARS也會與其他各種信號通路間產生聯繫，參與調控信號通路。在一些ARS相關研究中發現，ARS可以被分泌到細胞外環境里 (Son et al.,2014)。根據先前的研究報道，分泌到胞外環境的ARS在血管生成(Mirando et al.,2014)、免疫應答 (Park et al.,2005b）、組織再生(Park et al., 2005c)、腫瘤發生（Choi et al., 2011）等調控中發揮作用。然而，該分泌途徑仍然是未知的。其中，作為可分泌的ARS的類型之一，賴氨醯-tRNA合成酶（KRS）在此前的研究中被認為可從癌細胞中分泌並誘導炎症反應。為了深入了解ARS的分泌機制，來自韓國首爾國立大學的研究人員在JCB（最新IF=7.955）上發表論文，研究了KRS的分泌過程，並進一步探索其如何從癌細胞中分泌的細節。

人胞內賴氨醯-tRNA合成酶（KRS）由597個氨基酸組成，其中包括了反密碼子結合區域（S70-P214）和催化結構域（L220-K574）。它還包含一個獨特的N-末端延長段。在經過特異性的磷酸化後，KRS結構發生變化，從而發揮不同的作用。例如，在位於兩個功能結構域的連接處的207位絲氨酸（S207），其在活化的肥大細胞中會被磷酸化，其磷酸化會將兩個功能結構域分離，從而使酶失活。然後S207磷酸化的KRS轉移到細胞核中通過轉錄因子MITF進行轉錄調控。另外，KRS位於N末端延伸區的52位蘇氨酸（T52）會被層粘連蛋白信號磷酸化。該磷酸化誘導N-末端延伸區的解摺疊，然後將其引導其與質膜結合。膜結合的KRS與67kD的層粘連蛋白受體相互作用並促進細胞遷移和癌症轉移。

氨基醯-tRNA合成酶（ARS）可以分泌並在細胞外環境中並具有不同的活性，但是其分泌機制尚不清楚。在本研究中，研究人員描述了ARS之一——賴氨醯-tRNA合成酶（KRS）的分泌途徑以及這種途徑如何受Caspase活性調節，這是一種蛋白質的非常規分泌方式。研究人員發現，KRS是可以通過結腸直腸癌細胞分泌的外泌體進行分泌的，並可引起炎症反應。Caspase-8切割KRS的N末端，從而暴露位於KRS C末端的PDZ結合基序。合成素與KRS暴露的PDZ結合基序結合，促進KRS從多tRNA合成酶複合物中分離，並通過外泌體分泌到細胞外。由癌細胞釋放的含有KRS的外泌體誘導巨噬細胞遷移，其分泌的TNF-α和切割的KRS對巨噬細胞遷移活性起到重要作用，這是Caspase-8可以促進炎症的一個新機制。綜上，本研究揭示了KRS是如何分泌到細胞外環境中並是如何發生翻譯後修飾的研究成果。

圖1：Caspase-8調控KRS

圖2：癌細胞外泌體中的KRS進入巨噬細胞

圖3：含有KRS的外泌體促進巨噬細胞的集聚及炎症反應（綠色信號是巨噬細胞）

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