美國胃腸病學會糞菌移植國家註冊局：認識微生態治療風險和獲益的重要一步

最新 06-21

美國胃腸病學會糞菌移植國家註冊局：認識微生態治療風險和獲益的重要一步

顧天翊陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫院消化科

糞菌移植（FMT）是將健康捐贈者體內獲得的糞便移植入想要通過改善腸道微生態的結構和功能來緩解病情的患者體內。這種廣撒網的方法對於治療複發性艱難梭菌感染（CDI）十分有效[1]。FMT操作簡便且治療物（如糞便）易於獲取，這使得臨床上重建腸道群菌的治療進展快於科研領域。此外，過早在臨床運用並推廣FMT而跳過了常規的科研流程（如大型隨機試驗），使得FMT短期和長期的安全性無法得到保障。從科研的角度看，FMT成功治癒艱難梭菌感染足以證明改善腸道微生態是治療人類疾病的有效療法。更重要的是，這一療法不僅適用於感染，也適用於炎症性腸病和肥胖[2]。相比之下，腸道微生態和其他疾病（如肥胖、糖尿病、腫瘤）之間的聯繫引起了與FMT有關的除病原傳播外的其他安全性方面的擔憂。

糞便中的微生物菌群既是生物製劑，又是用於FMT的藥物。2013年5月的一場公開研討會後，美國食品藥品監督管理局（FDA）將人類糞便視作一種未經批准的藥物，所有FMT操作前都要遞交研究性新葯（IND）申請。有人擔心這項政策限制了臨床治療，可能有部分患者私自在家進行FMT，FDA決定對於那些標準療法治療無效、需行FMT治療的CDI患者，可以酌情免去IND申請。然而，除標準方案治療無效（或複發性）CDI之外，任何情況下行FMT都不能缺少IND申請。鑒於FMT的應用率快速升高，現階段對FMT安全性和有效性監管不足這一點必須改進。

為彌補這一不足，美國胃腸病學會（AGA）聯合美國克羅恩病和結腸炎基金會，美國感染病協會，兒科胃腸病學、肝病學、營養學北美協會共同提議建立FMT國家註冊局，以收集臨床和患者報告結果。該註冊局的首要任務就是評估FMT和其他腸道相關微生物製劑的短期和長期安全性；次要任務包括總結FMT和其他腸道相關微生物製劑的效用，收集在美國行FMT治療的數據以及促進FMT及腸道微生態相關科研的發展。AGA特別適合管理FMT國家註冊局，原因如下：其成員為整個胃腸病學領域的專家，既包括執行FMT的臨床醫師，也包括研究腸道微生態的科研人員。此外，AGA還是腸道微生態研究教育中心所在地，也具備了一定的開展觀察性研究的經驗。最後，AGA和其他國家註冊局的成員都與多個外界平台有密切聯繫，能呼籲臨床醫生和患者協助工作。2016年8月，FMT國家註冊局得到了美國國立衛生研究院（NIH）從國家過敏與感染性疾病研究院相關研究項目撥出的為期5年的資助。

FMT國家註冊局的首要任務是評估FMT和其他腸道相關微生物製劑的短期和長期安全性。從幾項病例報道和小型臨床研究結果來看，儘管偶有不良反應（如一過性發熱、腹痛、新發自身免疫性疾病、炎症性腸病暴發、感染及死亡）的報道，但總體上FMT對於治療複發性、難治性CDI是有效且安全的[3]。重要的是，在大量接受FMT的患者中，並沒有對預先定義好的不良反應進行前瞻性、系統性的評估。由於缺乏關於FMT操作流程統一的指南以及不斷變化的管理模式，臨床上FMT的操作流程有所差異。這些差異不禁讓人思考何種方式為最佳選擇，以及相關的短期和長期風險發生的可能。為儘可能多地記錄到FMT受試者各種不良反應，註冊局將統計短期（30 d以內）和長期（2年內由臨床醫師報告的和10年內患者自報告的）所有不良結局。數據中還包括了FMT之前捐贈者和受試者各項檢測值的基線水準。為確保資料庫的全面性，FMT國家註冊局指導委員會編輯了一份數據詞典，並參考了來自美國15個高通量FMT中心研究人員的反饋。

FMT國家註冊局旨在募集美國15個臨床試點的4 000例患者，以期準確評估不良反應發生率。患者包含成人和兒童，除患有複發性/難治性CDI外，部分患者還有其他基礎病變。為提高某些意外不良反應的檢出率，研究將納入一組從資料庫中確診的患複發性/難治性CDI患者作為回顧性對照。有了這些數據，我們就能計算出一組患者中使用抗生素治療複發性CDI後相關不良反應的發生率，而這一發生率可以與FMT治療後不良反應發生率作比較。

FMT國家註冊局龐大的資料庫能幫助完成多個次要目的。比如，該數據集能確定美國實行FMT的區域範圍，也能開展比較FMT不同移植方式（結腸鏡/乙狀結腸鏡、灌腸、上消化道內鏡、鼻胃管、經鼻十二指腸管、膠囊）的療效差異。目前並沒有明確哪種方式最安全、效果最好，也沒有直接證據能說明這個問題。而資料庫的建立能促進FMT診療標準的產生，從而使操作的效果最大化、風險最小化。

每個臨床試驗中心都在上傳第一例患者資料到網站時一次性提交一份標準治療方案，每位捐贈者和受試者的詳細資料也在同一平台上傳。地方機構審查委員會同意書在各試點均可獲得，FMT國家註冊局獨立觀察性研究監察委員會將監察整個研究並維持所有資料的保密性。數據都是電子傳輸且經過256位安全加密，只有AGA指定的部分人群可以處理或輸出資料庫中的數據。

對於隨訪超過2年的患者，用於患者自報告結果的電子系統每年會自動聯繫患者來獲得隨訪信息。比如，患者會收到自動發送的信息或郵件，內容就是長期隨訪的電子問卷調查。患者的教育軟體中有報告系統的鏈接，也包含一些經由FMT國家註冊局指導委員會批准的關於FMT適應證、流程、潛在不良反應和術後隨訪文字或視頻信息。這個軟體由西奈山伊坎醫學院軟體部開發管理，對所有招募的FMT患者均開放使用。

儘管FMT國家註冊局是數據的主要來源，但是這些數據的價值還要靠對捐贈者和受試者糞便標本進行分析。Rob Knight等將成立一個與FMT相關的生物銀行，旨在收集、存放、分析3000份來自捐贈者和受試者的糞便標本（FMT移植前後均採集）。糞便標本分析運用深度測序平台檢測細菌和其他腸道定植微生物的基因。

在FMT國家註冊局發展和完善的過程中，還有幾個非常重要的參與方。首先，FDA的生物製劑評估研究中心和疾病控制和預防中心在2014年7月註冊局初步建立的時候投入了許多。如前文所述，許多與AGA合作的重要協會在指導委員會都會指定一名代表作為組織間聯絡人。這些協會也參加了2014年發展會談。美國FMT提供方會在網路上上傳針對註冊管理機構數據詞典的寶貴意見，並向NIH遞交AGA資助申請書。OpenBiome是一個非營利性的學術組織，向FMT執行方提供捐贈者糞便的主要組織，還發表了一封支持信，表達他們對於在研究人員和臨床試驗中心中提高對FMT國家註冊局認識的熱情。最重要的是，FMT國家註冊局的穩定發展離不開所有捐贈者和受試者的參與。

鑒於FMT國家註冊局成立的首要任務，我們相信患者將是最大受益人。患者自動報告有助於優化FMT操作流程。將臨床數據、患者自動報告數據和測序結果匯總後，可以為臨床醫生提供龐大的資源，更有利於將FMT治療有效患者歸類，比較各種移植方式之間的療效差異，評估短期和長期安全性。這些結果也離不開處理資料庫的研究者的工作。與NIH資源共享原則相同，當研究者達成共識且數據核對有效後，所有FMT註冊局的數據和生物銀行的鏈接數據均共享。在指導委員會對註冊組進行初始分析後，臨床和測序數據在遞交研究方案及收到委員會同意書的研究人員間均可共享。資料庫共享這一消息將在AGA和合作協會的多個通信平台發布。

FMT很有可能只是治療CDI的一種中間療法，未來將有更靶向性的微生物製劑可以取代它。儘管新葯何時出現仍未可知，不少藥物已在研發的後期階段，也許在近幾年內就能面世。這其中包括以糞便為基礎治療藥物（stool-based products）及明確的微生物菌群製劑[4]。此外，也有不少研究人員致力於開發可治療其他疾病的微生物菌群製劑。FMT國家註冊局的成立在一定程度上為了滿足腸道微生物群製劑上市前監測的數據收集。因此，其成立後，可以為公司提供不同的成本選擇來完成長期的安全性監測。FDA對糞菌治療有效性和安全性的關注以及收集的數據將決定後期腸道微生物群療法的監管和發展。此外，由於涉及到CDI，FMT國家註冊局的監管對疾病控制和預防中心有所幫助。

探索腸道菌群在疾病發生中的作用僅是開始。FMT作為一項病例研究，其獨特性在於臨床操作快於科研領域的發展，而我們希望臨床醫生和科研人員共同努力促進我們對腸道微生物的進一步認識。FMT國家註冊局將提供一個平台，在這裡所有臨床醫生和他們的患者都能為這一新療法的研究作出貢獻。在未來的10年內衷心希望和其他胃腸病學專家、傳染病學專家及其他保健領域的專家通力合作，共同努力，促進腸道微生物菌群療法的進步。

（參考文獻略）

(本文編輯：賴榮陶)

圖片來源於網路

引征本文：

顧天翊，陸倫根.美國胃腸病學會糞菌移植國家註冊局：認識微生態治療風險和獲益的重要一步.肝臟，2017，05：390-391.