NIBS杜立林組在酵母中發現違反孟德爾定律的自私基因

BioArt按：孟德爾的分離定律指出二倍體中位於基因組同一位置的一對等位基因會以1：1的比例進入單倍體的配子中。有些自私基因違反這一定律，通過殺死不含該基因的配子來扭曲分離比例，從而在雜合二倍體形成的配子中以超過50%的頻率出現。然而目前已經發現的這類自私基因的數目十分有限，並且在分子水平上被鑒定的更是寥寥無幾。6月20日，NIBS杜立林研究組在eLife雜誌上發表了題為「A large gene family in fission yeast encodes spore killers that subvert Mendel s law」的研究論文。值得注意的的是，來自美國Stowers醫學研究所Sarah Zanders課題組也於6月20號在eLife雜誌上發表了題為「wtfgenes are prolific dual poison-antidote meiotic drivers」的類似的研究成果。這兩篇「背靠背」發表的論文主要是通過研究裂殖酵母的種內生殖隔離現象，發現一個此前功能未知的基因家族的成員wtf是違反孟德爾定律的自私基因。The Scientist雜誌還以「Selfish Yeast Genes Encode Both Toxin and Antidote」為題做了專門科普報道，但是比較遺憾的是這個報道中沒有同時引用NIBS的研究成果。

論文解讀：

眾所周知，孟德爾分離定律指出二倍體中位於基因組同一位置的一對等位基因會以1：1的比例進入單倍體的配子中。然而有些自私基因違反這一定律，通過殺死不含該基因的配子來扭曲分離比例，從而在雜合二倍體形成的配子中以超過50%的頻率出現，這樣的自私基因被稱為配子殺手（gamete killer）。

早在1984年，英國著名的生物學家Mary F. Lyon(「萊昂假說」的提出者)就在Cell發表論文報道了小鼠基因組中存在名為「t-haplotypes」的meiotic driver（直譯為「減數分裂驅動因子」，也就是前文提到的「配子殺手」或者「自私基因」），t-haplotypes可由不同的DNA重組序列構成。某一類t-haplotypes傾向於在小鼠雄性後代中傳遞；而當小鼠攜帶兩份相同拷貝的t-haplotypes時，這樣的小鼠要麼不可獲得，要麼不育【1,2】。近年來，在果蠅中也發現了被稱為Segregation Distorter的「自私基因」【3】。

Mary F. Lyon (1925–2014)。圖片引自Nature

事實上，「配子殺手」或者說「自私基因」廣泛存在於不同的物種中【4】，儘管在真菌中也有一些報道，但是真菌中的「配子殺手」（spore killer，真菌包括酵母的配子通常叫做孢子，因而真菌中的配子殺手也叫做孢子殺手）在分子水平上的研究仍然十分缺乏。

2014年，當時還在Fred Hutchinson腫瘤研究中心做博後的Sarah E Zanders就在eLife雜誌上報道了裂殖酵母中的S. pombe系列和S. kambucha系列交配後其後代不育，研究表明至少存在三個不同的孢子殺手導致了這一現象發生【5】。然而相關分子層面的研究或者說詳細的分子機理並不清楚。

時隔三年後，Sarah E Zanders已經是助理教授了，6月20日發表的這個工作就是前面的延續，然而這次來自NIBS的杜立林課題組也通過不同的研究方式獲得了和Sarah E Zanders研究組相似的研究結果。根據兩篇eLife的論文信息顯示，研究雙方彼此獲知對方的結果，並約好了一起投稿發表，eLife雜誌也同時把這兩篇文章送到了相同的審稿人手中，最終同時接受同時發表。當然這是題外話了。

回到杜立林實驗室的這個研究工作，研究人員發現裂殖酵母天然菌株CBS5557和實驗室菌株交配產生的孢子大多不能存活。類似的種內生殖隔離現象在其他不同來源的裂殖酵母菌株雜交時也經常發生。通過高通量測序輔助的分離子分組混合分析法（bulk segregant analysis），作者發現CBS5557和實驗室菌株雜交時存活的後代中來源於實驗室菌株基因組的兩個區域的等位基因頻率顯著低於50%，暗示在CBS5557基因組的這些區域存在孢子殺手。

通過進一步的基因組學和遺傳學分析，作者證明分別位於這兩個區域的屬於wtf基因家族的cw9和cw27基因是孢子殺手。實驗還發現這兩個孢子殺手可以在不同的菌株背景下和不同的基因組位置上起作用，它們之間會發生互相殺傷。通過人為突變可以得到會殺傷自己的突變體和不能殺傷但可以保護自己的突變體，提示一個孢子殺手具備可以拆分的殺傷活力和保護活力。通過第三代測序技術對CBS5557基因組進行分析，發現該基因組中存在32個wtf基因家族的成員，且與實驗室菌株基因組中的wtf基因數目和序列都有顯著的差異，說明這個孢子殺手基因家族的快速變異可能是這個物種的種內生殖隔離現象背後的主要原因。這一工作為理解基因組進化和物種形成提供了新認識。

而Sarah E Zanders課題組的工作更多的聚焦在wtf4基因上，這個基因能編碼兩個不同的轉錄本，其中較短的RNA轉錄本編碼毒性蛋白，而較長的RNA轉錄本則編碼抗毒蛋白。毒蛋白的產生會導致配子（孢子）不能存活，而抗毒蛋白怎能保護配子（孢子）的存在，使其免遭破壞。也就是說wtf基因能夠製造「毒藥」搞破壞，傷人傷己，同時也能夠生產「解藥」使自身能夠生存下來並很好的遺傳下去。這樣的基因也真是夠「自私」的，^_^。這不由得讓人想起上世紀70年英國著名的演化生物學家理查德·道金斯（Richard Dawkins）的那本名著《自私的基因》（下圖）。

據悉，杜立林實驗室博士後胡雯為論文的第一作者。論文的其他作者還包括杜立林實驗室的生物信息分析員索芳和研究生鄭金鑫，以及何萬中實驗室的姜招弟博士和何萬中博士。杜立林博士為本文的通訊作者。此項研究由科技部和北京市政府資助，在北京生命科學研究所完成。

說明：上述內容有部分內容引用自NIBS官網相關報道。鑒於筆者學識所限，本文錯誤疏漏之出敬請讀者批評指正。

參考文獻：

1、Lyon, M. F. (1984). Transmission ratio distortion in mouse t-haplotypes is due to multiple distorter genes acting on a responder locus.Cell, 37(2), 621-628.

2、Lyon, M. F. (2003). Transmission ratio distortion in mice.Annual review of genetics, 37(1), 393-408.

3、Larracuente, A. M., & Presgraves, D. C. (2012). The selfish Segregation Distorter gene complex of Drosophila melanogaster.Genetics, 192(1), 33-53.

4、Austin, B. U. R. T., Trivers, R., & Burt, A. (2009). Genes in conflict: the biology of selfish genetic elements.Harvard University Press.

4、Zanders, S. E., Eickbush, M. T., Jonathan, S. Y., Kang, J. W., Fowler, K. R., Smith, G. R., & Malik, H. S. (2014). Genome rearrangements and pervasive meiotic drive cause hybrid infertility in fission yeast.Elife, 3, e02630.

通訊作者：

（Sarah Zanders）

杜立林研究員

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