阿司匹林——兩甲子的傳奇

如果評選最為人熟知的藥物，阿司匹林必然榜上有名。有的人認為，阿司匹林是最好的解熱鎮痛葯；有的人相信，長期服用阿司匹林能夠預防心血管疾病；還有人覺得，把阿司匹林磨成粉、塗到臉上，可以美白、祛斑。

且不論這些觀點是否準確，阿司匹林在大眾心目中的地位，由此可見一斑。誰家沒個藥箱啊？哪個藥箱里沒有幾片阿司匹林呢？

那麼，這種傳奇的藥物，到底是如何誕生的呢？

（阿司匹林，圖片來源：xywy.com）

原始記載

藥物的身世，總是跟疾病有關；而阿司匹林要對付的，是人類歷史上最為古老的癥狀——炎症。

炎症，就是常說的發炎。細菌繁殖，可以引起炎症；寄生蟲入侵，可以引起炎症；免疫系統異常，也可以引起炎症。紅、腫、熱、痛和功能障礙，這五種表現，一方面說明身體的免疫系統正在防禦內在的或者外在的病原體；另一方面，有可能給患者造成極大的痛苦。

為了消除疼痛，蘇美爾人在石板上寫道，「可以試試柳樹葉」。

為什麼呢？人家沒說，大概跟神農嘗百草一樣，是通過無數次試錯試出來的。

過了幾千年，古埃及在尼羅河中下游崛起。又過了幾千年，古埃及出現了一位醫生，叫做印何闐。印何闐不僅是文字記錄中最早的醫生，而且第一次給出了柳樹葉治療炎症的解釋。

（印何闐的雕像，圖片來源：wikipedia.org）

「當你檢查一個人的傷口，發現那裡正流下（液體）……表明熱量集中。你必須把這些熱量排出來……可以用柳樹葉……」

（艾德溫.史密斯紙草文稿，後人根據印何闐的資料整理，圖片來源：wikipedia.org）

除了柳樹葉，印何闐還提到了其他的方案，比如在蜂蜜里加入磨碎的洋蔥，比如切碎的蝙蝠、黃蜂的糞便和牛奶……[1]

初步探索

自此以後，「柳樹可以止疼」的說法，開始在學者們之間流傳。從希波克拉底到亞里士多德的學生，都留下了相關的記載。[2]

平心而論，在現代化學和醫學誕生以前，世界各國都有一些用植物、動物甚至礦物治療疾病的土方法。但是「方法」並不一定「有用」。有些疾病會自行緩解，有些病人則免疫力比較強，他可能喝點熱水就自己好了。

要想證明一種物質對於疾病的作用，只有兩個方案：一是臨床實驗，二是從原理上推導。

有意思的是，這兩個事兒是被同一個人解決的。

1763年，英國的一位醫生，愛德華·斯通（Edward Stone），遇到了一些瘧疾患者。瘧疾是由瘧原蟲引起的寄生蟲病，其一大特點是高熱，此外，還有可能引起嚴重的頭痛。為了緩解這些癥狀，斯通想到了柳樹皮。他把柳樹皮磨成顆粒，每20顆（約1g）為1份，加入到清水裡，每四小時給病人服用1次。結果，病人的情況普遍好轉。

（白柳，圖片來源：wikipedia.org）

當時的醫生們相信，上帝給了一巴掌，必然也會給你一顆紅棗；引起疾病的地方，肯定存在治療方案。[3]在給皇家學會會長的信中，斯通解釋道，瘧疾通常出現在那些潮濕的地區，而柳樹恰好喜歡潮濕，所以，柳樹有可能治療瘧疾。

提取成分

這種說法是不是很眼熟？沒錯，在《神鵰俠侶》中，金庸大師正是靠著這種思想，治好了楊過的斷腸毒……

科學嘛，本來就是一個不斷證偽的過程。

其後，1792年，塞繆爾.詹姆斯（Samuel James）對斯通的研究產生了興趣。他進行了多次重複實驗，驗證柳樹皮的功效，並對這些實驗進行了詳細記錄。

雖然詹姆斯沒有取得突破性的進展，但是，他留下的研究資料，給後來者不少的幫助。從此，柳樹皮開始成為一種常規藥物，出現在各大藥房，以取代昂貴的奎寧。

之後，兩件事極大地促進了學者們對柳樹皮的研究。一是工業革命，二是戰爭。[4]工業革命用蒸汽機取代了人力，使得勞動密集型產業，比如紡織，爆炸式發展。布紡出來，是要用的；要想用呢，就必須先給它染個色。因為種種原因，當時的歐洲必須從神秘的東方國度（就是咱們中國）進口染料。進口的東西本來就價值不菲，而19世紀初，拿破崙為了爭奪歐洲霸權進行的貿易戰爭，又進一步加重了染料短缺。

在巨額利潤的誘惑下，染料商們紛紛求助於化學家；化學家們在研究各種天然成分的同時，自然沒有忘記柳樹皮這位老朋友。

1828年，慕尼黑藥理研究所的化學家Johann A. Buchner成功從柳樹皮中提取到一種淡黃色的晶體，這就是水楊苷；其後，其他國家的學者們快速跟進，義大利的化學家發現，水楊苷可以分解為水楊酸；法國的H. Lerou『t對提純方案進行了改進，從三磅柳樹皮中得到了一盎司的水楊酸。[4]

（Johann A. Buchner，圖片來源：wikipedia.org）

最終合成

隨著水楊酸的出現，柳樹、綉線菊等等，各種能提取到水楊酸的植物，都變得炙手可熱。當然，再怎麼提取，也需要用到柳樹皮。化學合成才是降低成本最有效的方案。

1938年，達姆施塔特的藥劑師默克（E. Merck）合成了純凈的水楊酸製劑，比之前從柳樹皮中提取的方案，便宜了一半以上。其後，各種方案不斷出現。1859年，科爾伯（Frederic Kolbe Kolbe）發現了水楊酸的苯環結構；到了1874年，水楊酸已經成為一種廣為運用的解熱鎮痛消炎藥物。

從水楊酸到乙醯水楊酸（阿司匹林）只有短短一步要走，這一步，公認是由費利克斯.霍夫曼（Felix Hoffmann）完成的。

費利克斯.霍夫曼的父親，患有風濕性關節炎。在當時，水楊酸是治療風濕性關節炎最好的藥物，但是，水楊酸酸性很強，對口腔黏膜有著強烈的刺激作用，進入胃部以後，還會干擾胃內的生理環境，導致嚴重的胃痛。

（費利克斯.霍夫曼，圖片來源：wikipedia.org）

為了減少父親的痛苦，霍夫曼決心尋找一種和水楊酸療效相當、但刺激性更小的藥物。搞科研需要錢，巧的是，因為紡織市場降溫，原來的染料龍頭拜耳公司尋求轉型，找到了霍夫曼。

霍夫曼貢獻頭腦，拜耳公司出錢，雙方一拍即合。很快，霍夫曼找到了正確的方案：通過加入一個乙醯基，修飾水楊酸。

1897年8月10日，霍夫曼成功合成了穩定的乙醯水楊酸。他先在自己身上做了實驗，然後又鼓勵父親嘗試，最後，拜耳公司通過大規模的臨床試驗，證明乙醯水楊酸不但和水楊酸同樣有效，而且副作用小得多。

（阿司匹林的結構式和三維模型，圖片來源：wikipedia.org）

拜耳公司為此申請了專利，並且用乙醯基的首寫字母「A」與綉線菊中的「Spir」，組成了一個新詞，這就是阿司匹林（Aspirin）。[5]

舊藥新用

1964年，學者們發現，阿司匹林是通過抑制幾種關鍵酶類的活性，來發揮解熱鎮痛抗炎作用的。[6]至此，阿司匹林對抗炎症的故事已經接近尾聲，不過，阿司匹林的故事還沒有結束，甚至可以說，才剛剛開始。

隨著新的鎮痛藥物出現，阿司匹林眼看就要退出舞台。不過，藥物的研發平均需要花費4億英鎊的錢和15年的時間，而每年只有20~30種新葯被美國食品藥物管理局批准。[7]就算葯企花得起，病人們卻未必等得起。因此，尋找舊藥物的新用途，是藥理學家們的另一個重要任務。

二十世紀中葉，學者們發現阿司匹林可以抑制血小板的活性，從而減少心血管血栓的形成。從此，阿司匹林踏上了預防心血管疾病的道路。近年來，研究更是顯示，阿司匹林對於結直腸癌可能存在潛在用途。

（拜耳公司研究殺菌劑的溫室）[8]

總結

時至今日，阿司匹林仍然是運用最為廣泛的藥物。有報道說，每年全球要消耗2000億片阿司匹林，相當於每個人每年吃掉20片。無怪乎德國總理將阿司匹林和計算機、汽車並列，認為是德國三大支柱之一。[8]

縱觀阿司匹林的發展史，既能看到藥理學的不斷進步，也體現了商業界的發展變遷。中國的青蒿素，美國的奧司他韋，等等等等，如何從海量可能有用的物質中，選取有效的成分和最為經濟的合成路線，恐怕是每個藥理學家和每家製藥企業都不得不思考的問題。

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參考文獻

[1] JACK D B. One hundred years of aspirin[J]. The Lancet, 1997, 350(9075): 437.

[2] FRIEND D G. Aspirin: the unique drug[J]. Archives of Surgery, 1974, 108(6): 765–769.

[3] WICK J. Aspirin: a history, a love story[J]. The Consultant Pharmacist, 2012, 27(5): 322–329.

[4] WEISSMANN G. Aspirin[J]. Scientific American, 1991, 264: 84–90.

[6] The science behind aspirin[EB/OL]. [2017-05-09]. http://www.creatingtechnology.org/biomed/aspirin.htm.

[7] ARONSON J K. Old drugs–new uses[J]. British journal of clinical pharmacology, 2007, 64(5): 563–565.

[8] 馬歡. 手握阿司匹林入華[J]. 新經濟, 2014(6): 46–47.

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