Nature深度解析，胎兒免疫系統緣何不排斥母體

眾所周知，母親懷胎十月，胎兒的各類機能才能逐漸發展成熟，才能在呱呱墜地後成長為一名健康的嬰兒。一直以來，母體中的胎兒都被醫學界認為是不成熟的免疫系統，不然以其愛排除異己的性子，怎麼可能對母體來源的異物如細胞、抗體等如此溫柔，且還過著與異物不掐架、和平共處的日子呢？因而，胎兒不會對免疫刺激作出反應的觀點成為教科書真理般的存在。

可近日，Nature的一篇文章徹底顛覆了這種傳統觀念，並證實了胎兒的免疫系統比先前認為的要更加活躍，且與成人的免疫系統有很大不同：既能抵禦外來異物，又可以不對母體細胞發動攻擊。

這種免疫特殊性無疑困擾著生物學家。為了更好地了解胎兒免疫系統的發育過程，同時基於倫理要求，研究者們選擇了96例選擇性流產、大小在12-22周的胎兒進行研究。其結果發現胎兒在母體懷孕的第13周時，其的脾臟、皮膚、胸腺以及肺中就出現了功能性抗原提呈細胞（APC），可識別外源物質並激活機體的免疫反應。

再對APC細胞進一步分析發現，它們與成人樹突狀細胞之間，有3000多條基因的表達水平差異巨大，其中就包括了一些涉及免疫抑制的基因，因而研究者推測這許是和胎兒免疫系統對母體細胞免疫耐受有關。

為了進一步驗證此推論，研究者們將胎兒或成人的樹突狀細胞，分別與異體的成人T細胞進行共同培養，6天後發現成人樹突狀細胞可激活大量的殺傷性T細胞，而胎兒的樹突狀細胞可顯著誘導調節性T細胞的分化，進而產生免疫抑制反應；同時胎兒樹突狀細胞也會抑制效應T細胞增殖以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的分泌。因而，憑藉對免疫系統的雙重抑制功能，胎兒可確保其免疫系統不對母體細胞做出災難性的免疫反應。

而胎兒之所以能擁有這種內置的免疫「剎車」系統，完全依賴於樹突狀細胞中多種抑制免疫系統的信號通路被激活，尤其是產生精氨酸酶-2（Arginase-2，分解L-精氨酸的酶）信號通路的激活。因為L-Arginase是產生TNF-α的關鍵組成部分，TNF-α則會觸發一種對抗「入侵者」的狀態，即炎症反應，因而當TNF-α數量減少時，免疫系統反應的「攻擊性」就會降低，進而可保障胎兒與母體的和諧相處。

有趣的是，胎兒的免疫系統並不是一味地忍讓，研究人員發現，胎兒的樹突狀細胞也具有識別病原體的能力，並對此作出免疫反應，這點和成人的樹突狀細胞非常接近。可見胎兒的免疫系統並不像從前認為的那樣不成熟或不起作用，相反，這類特殊的免疫系統功能非常強大，且成人免疫系統截然不同。

該研究小組還將進一步對胎兒的免疫系統功能進行探索，並期望能繪製出胎兒在不同發育階段的免疫系統單細胞圖譜，為後續研發用於治療發育胎兒遺傳病的幹細胞療法和基因療法打下基礎，同時也為治療成人自身免疫疾病帶來新方法。

參考文獻：1.A fetus needs to defend itself against foreign bodies—so how does it avoid attacking its mother?

2.Eye-opening picture of fetal immune system emerges

3.Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2（doi:10.1038/nature22795）

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