胰腺癌治療新策略——靶向突變KRAS基因的工程化外泌體

研究表明「iExosomes」抑制了小鼠胰腺腫瘤的生長

Valerie LeBleu博士，MD Anderson Cancer Center

外泌體資訊網 訊/休斯頓——根據德克薩斯大學MD安德森癌症中心的一項最新研究，遺傳操縱外泌體（所有細胞釋放的病毒大小的顆粒）可能提供治療胰腺癌的新方法。

研究由癌症生物學助理教授Valerie LeBleu博士、MD安德森UT生物醫學研究生院和癌症生物學課程學生助理Sushrut Kamerkar博士領頭，結果發表在6月7日的Nature雜誌上。

MD安德森的前期研究表明外泌體可用於診斷胰腺癌，但這項最新發現顯示遺傳修飾的外泌體可作為直接和特異性靶向突變KRAS（通常與胰腺癌相關的癌症基因）的潛在的胰腺癌治療新方法。

在研究中，由所有細胞產生並天然存在於血液中的外泌體被修飾為「iExosomes」，其能夠遞送小RNA以特異性靶向突變體KRAS，導致疾病抑制並增加小鼠模型中的總體存活。 研究人員使用RNA干擾（RNAi）的靶向方法，當通過這些天然納米顆粒或外泌體遞送時，抑制胰腺癌細胞中的突變體KRAS的表達，影響多種胰腺癌模型中的腫瘤生長和存活。該小組研究表明，外泌體可以作為RNAi的有效載體，因為這些納米尺寸的小泡容易穿過身體並進入細胞，包括癌細胞。

突變時，KRAS作為分子開關，卡在「開」的位置。在80％至95％的胰腺導管腺癌（PDAC）中突變，這是該癌症中最常見的突變。該研究表明，iExosomes能夠提供稱為siRNA和shRNA的KRAS特異性靶向遺傳物質，並且比其合成對應物iLiposomes更有效，其不具有外泌體顯示的天然複合物的優點。

LeBleu說：「我們的研究表明，與脂質體相比，exosomes表現出優異的遞送siRNA分子的能力，抑制胰腺腫瘤生長。我們還表明CD47在外泌體上的存在允許其逃避循環單核細胞的吞噬作用。」

CD47是涉及許多細胞過程的蛋白質，包括細胞死亡、生長和遷移。吞噬是一種稱為巨噬細胞的白細胞消化細胞碎片、異物和顆粒的過程。單核細胞是對免疫系統重要的最大的白血球。

「CD47基本上啟動了一個『不要吃我』的信號，抑制吞噬作用，」Kamerkar說。我們確定了CD47如何有助於抑制外泌體被清除，並增強其向胰腺癌細胞傳遞的機制。

儘管目前的護理標準，PDAC患者的預後差，需要有效的新療法。 PDAC遺傳分析顯示，KRAS突變在大多數患者中遇到，並在癌症起始、進展和轉移中起重要作用。在小鼠中使用遺傳操作減弱致癌性KRAS雖然存在其他遺傳缺陷，但是能抑制腫瘤進展。直到本研究，KRAS的直接和具體的目標仍然是難以捉摸的。

該小組的研究還表明，參與細胞吸收營養和囊泡的大胞飲細胞過程有助於具有突變型KRAS的癌細胞對外泌體攝取。

Kamerkar說：「達到胰腺的外泌體數量的增加可能會進一步增加進入KRAS相關癌細胞的優勢，這是由於癌細胞的大胞飲增強的緣故，與以前的發現一致。儘管胰腺腫瘤中密集的基質，我們的結果也支持iExosomes的有效攝取。需要進一步研究才能更好地了解通過大胞飲進入細胞的外泌體是否具有可增強其抗腫瘤能力的其他特徵。」

MD安德森研究團隊成員包括癌症生物學的Hikaru Sugimoto博士、Sujuan Yang和Raghu Kalluri博士，和J. Jack Lee生物統計學博士。還有葡萄牙波爾圖波多那波多諾大學Sonia Melo博士。該研究由得克薩斯州的癌症預防和研究所、MD安德森的Knowledge Gap、Khalifa Bin Zayed Al Nahyan基金會、國立衛生研究院資助（CA16672和5U24-CA126577）。

披露：MD Anderson和Kalluri在外泌體生物學領域擁有專利，並授權給了Codiak Biosciences公司，兩者均為股權持有人。Kalluri從Codiak獲得研究支持，並且是其董事會成員，而LeBleu在2016年曾擔任過Codiak有償顧問。

新聞來源: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center

該研究發現的前期報道：Nature：靶向KRAS治療胰腺癌有奇招，外泌體做先鋒

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