《科學》：壓力大容易抑鬱！科學家揭示表觀遺傳學層面的作用機制

日前，西奈山伊坎醫學院的一項研究表明，在涉及情緒和抑鬱的大腦區域，早期的生活壓力會通過長期的轉錄程序編碼終身的壓力敏感性。相關研究於6月15日發表於Science雜誌。

據了解，西奈山伊坎醫學院團隊的研究重點為表觀遺傳學，即研究基因的核苷酸序列不發生改變的情況下，基因表達的可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。

此前對人類和動物的研究表明，早期的生活壓力會增加抑鬱症和其他精神疾病的風險，但是此前，兩者間的神經生物學聯繫仍然難以捉摸。

這一重磅發現的主要研究人員Catherine Pe?a博士表示：「我們的工作在一個敏感的窗口期中確定了壓力的分子基礎，即小鼠在成年後對壓力的反應。」她談到：「我們發現，干擾老鼠的母性行為會導致幼鼠VTA（中腦腹側被蓋區）數百個基因的水平發生變化，甚至在我們察覺到行為變化之前，使大腦區域處於類似抑鬱症的狀態。從本質上說，這個大腦區域具有了終生的、潛在的抑鬱症易感性，只有在遇到額外的壓力後才會顯現出來。」

具體來說，西奈山的研究人員鑒定出了一種發育轉錄因子，確定了Otx2（orthodenticle homeobox 2）在持久的基因變化中主要調節因子的作用。研究小組表明，在敏感期（出生後10-20天）感受到壓力的幼鼠會在VTA區域抑制Otx2的水平。雖然Otx2水平最終在成年後恢復，但這種抑制已經產生了持續到成年期的基因改變，這表明，早期的生活壓力打亂了由Otx2編排的年齡特異性發育規劃。

此外，在早期處於壓力敏感期的小鼠，在成年期獲得了額外的壓力後，更可能屈服於抑鬱行為。雖然所有小鼠在額外的成年壓力之前均表現正常，但壓力的「第二擊」更有可能引發敏感期小鼠的抑鬱症行為。

為了測試Otx2對壓力敏感性的作用，研究小組開發了一種病毒工具，用於增加或減少Otx2的水平。研究人員發現，早期Otx2的抑制對增加成年期壓力的易感性是必要和充分的。

Pe?a博士談道：「我們預測，只能通過改變敏感期Otx2的水平，才能改善或模擬早期生活壓力的影響。雖然這對抑鬱行為產生了真實而持久的影響，但令我們驚訝的是，我們也可以通過在成年期間改變Otx2水平在短時間內改變壓力敏感性。

目前我們知道，對於語言學習等行為，幼年時期至關重要。人們也在思考，兒童是否也存在一個敏感期，使壓力或逆境對大腦發育特別是情緒調節系統產生終生的影響，但對此人們還知之甚少。這項研究首次使用全基因組工具了解了早期生活壓力如何改變VTA的發展，為情緒發展的敏感窗口期提供了新的證據。

「這一研究將有助於了解早期生活壓力導致的抑鬱症風險增加的分子相關性，並可能為尋找敏感窗戶期的人類研究鋪平道路。」西奈山弗里德曼腦研究所所長Eric J. Nestler博士談到，「這項研究的最終目標，是為經歷過兒童期壓力和創傷的個體開發出相應的治療方法。」

參考文獻：

Catherine J. Pe?a et al. Early life stress confers lifelong stress susceptibility in mice via ventral tegmental area OTX2. Science, June 2017 DOI: 10.1126/science.aan4491

原文標題：

Early stress confers lifelong vulnerability causing alterations in a specific brain region

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