Cell驚人發現：沒有這個關鍵分子，癌症免疫療法完全無效了

近日，發表在Cell雜誌上題為「Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity」的研究證實，靶向調節性T細胞（regulatory T cell，Tregs）有望成為治療癌症的有效途徑。同時，研究揭示了癌症免疫療法的一種重要機制，有望進一步擴大免疫療法藥物的潛能，使其能夠治療更多的癌症。

作為T細胞的一種，Tregs能夠幫助維持人體免疫系統的微妙平衡。該研究的通訊作者Dario Vignali教授說：「這類細胞既能檢測和消除機體的威脅，又能避免我們自身的細胞受到傷害。不過，在癌症中，Tregs可能是有害的。通過免疫抑制功能，它們能夠阻止免疫系統檢測和殺死癌細胞。」

儘管開發藥物來清除Tregs似乎是一種合乎邏輯的抗癌療法，但這種抗癌途徑可能會導致危及生命的自身免疫併發症。因此，科學家們需要找到能夠選擇性靶向腫瘤內Tregs的方法。

3-D microscopic image of a tumor showing Tregs (green), blood vessels (red) and tumor matrix (blue)（來源：Vignali Lab）

關鍵基因

幾年前，Vignali教授和他的同事們發現，一種稱為neuropilin-1（Nrp1）的表面蛋白幾乎在所有浸潤到小鼠腫瘤中的Tregs上都有表達。在嚴酷的腫瘤微環境中，Nrp1對維持Tregs的功能、完整性和生存非常重要。因此，Nrp1幫助抑制了機體天然的抗腫瘤免疫響應，從而幫助腫瘤存活。

讓研究人員欣喜的是，在小鼠中阻斷或刪除Tregs上的Nrp1隻影響了它們在腫瘤中的功能，並不影響機體的其它部分，因此，在消滅腫瘤的同時，不會誘導自身免疫或炎症性疾病。

在這項最新的研究中，科學家們得到了一個有趣的發現：在小鼠中，當Tregs失去Nrp1後，它們不僅失去了免疫抑制作用，還成了抗腫瘤免疫反應的積極「參與者」。更重要的是，研究還發現，預後較差的癌症患者中，表達Nrp1的Treg亞群水平要高得多。這表明，小鼠中的研究結果可能也同樣適用於人類。

具體來說，研究小組構建了一個轉基因小鼠模型。該模型中，有一半的Treg細胞群的Nrp1基因被刪除了。結果發現，與所有Treg中Nrp1都存在的正常小鼠相比，這類經過處理的小鼠腫瘤生長顯著降低。

該研究的第一作者Abigail E. Overacre-Delgoffe說：「刪除Nrp1的Tregs不僅自身阻止免疫系統檢測和殺死癌細胞的能力降低了，還阻止了正常的Treg細胞群發揮它們的免疫抑制功能。這使得免疫系統能夠看見並攻擊腫瘤。」

驚人發現

此外，基因組和細胞分析發現，免疫分子IFN-γ影響了小鼠中Tregs的功能，尤其是腫瘤微環境中的Tregs。

利用另一種轉基因小鼠模型，研究小組發現，IFNγ在削弱Tregs功能中發揮的作用對靶向PD-1的免疫療法的成功非常關鍵。

Vignali教授說：「雖然我們認為，IFN-γ可能會影響Tregs的功能，從而影響免疫療法的結果，但這一影響的『重要程度』卻讓我們大吃一驚。當我們刪除掉Tregs上的IFN-γ受體時（這樣使得它們不再對IFNγ的影響敏感），免疫療法藥物完全無效了。從本質上來說，IFN-γ似乎使Tregs變得『脆弱』（fragile），從而使它們失去了免疫抑制功能。因此，使Tregs變得『脆弱』可能會是癌症免疫療法有效的關鍵。」

意義重大

作者們認為，這一發現意義重大。因為，該研究表明，如果能夠獲得一部分腫瘤相關的Tregs，使其失去它們的免疫抑制功能（可能是利用IFN-γ來實現這一點），也許足以觸發連鎖反應。這些失去免疫抑制功能的Tregs將影響其它腫瘤相關Tregs，從而在不產生自身免疫副作用的情況下促進抗腫瘤免疫反應。此外，追蹤Tregs的「脆弱性」（fragility）可能會成為監測免疫治療是否起作用的有效途徑。

其它相關

關於IFN-γ對癌症免疫療法有多重要，小編曾在《Nature再次證實！做更好的癌症免疫療法，這個分子很重要》一文中有過一次總結，其中涉及了1篇Nature、1篇Cell以及1篇NEJM。其中，Nature論文揭示了IFN-γ發揮抗腫瘤作用的機制：靶向血管細胞，切斷了腫瘤的血液供應。另外兩篇論文都揭示了IFN-γ與免疫療法耐藥性的關聯。

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