放療可增加免疫治療療效

近期柳葉刀上刊登了keytruda早期經典臨床試驗KEYNOTE-001的二次分析結果，KEYNOTE-001是一項多中心的、國際性的I期單臂臨床試驗，採用keytruda不同劑量及不同頻次去治療非小細胞肺癌，是最初評估keytruda治療非小細胞肺癌的療效及安全性的試驗，後期衍生的KEYNOTE0102421都充分奠定了keytruda在肺癌二線及一線的治療地位。此次的二次數據分析別出心裁，旨在挖掘放療對keytruda藥物療效（PFS及OS）及安全性的影響。

放療是肺癌治療的重要方式，對於胸部原發病灶及轉移病灶都有很好的局部控制效果，充斥在肺癌患者的整個臨床治療流程中。目前研究已表明化療與免疫治療具有聯合協同效應。而對於放療與免疫間的協同作用很多研究者也抱有很大希望，放療通過射線破壞細胞釋放免疫源，潛在增加腫瘤的免疫原性，臨床前試驗已顯示出放療對免疫增效的趨勢。此次分析首次基於患者群進行探討。

此二次分析共納入97例非小細胞肺癌患者，其中肺炎的患者是排除在外的。42例（43%）在第一次使用派姆單抗治療前接受過放射治療。其中24例患者（25%，24/97）接受過胸部放療，38例患者（39%，38/97）接受過顱外放療。大部分患者放療為姑息性放療。

患者總體放療到第一次使用keytruda的中位時間是9.5個月，（1.0-106.0月）。接受胸部治療的患者中位時間是11.5個月，（6.3-106.0月）。患者中位隨訪時間為32.5個月。

結果顯示：所有的患者中，keytruda的無進展生存時間PFS是2.1個月，6個月的無進展生存率是33.7%。總生存時間是7.3個月，6個月的無進展生存率是57%。而在之前接受過任何形式的放療患者中，PFS及OS要比未接受任何放療的患者明顯延長，PFS分別是4.4個月（2.1-8.6）：2.1個月（1.6-2.3）,6個月的PFS分別是49%：23%（見下圖左），OS分別是10.7個月（6.5-18.9）:5.3個月（2.7-7.7）。6個月的總生存率分別是73%：45%（見下圖右）。

如果單分析接受顱外放療的患者群，放療增效的優勢更加明顯，此類患者相比未接受顱外放療的，PFS及OS優勢顯著，分別是6.2:2.0個月。6個月的PFS率為54%：21%（見下圖左）。中位的OS分別是11.6個月（6.5-20.5）：5.3個月（3.0-8.5）。6個月的總生存時間率分別是75%：45%（見下圖右）。

基於以上的優勢，研究者最後對keytruda療效影響進行了多因素獨立分析，年齡、吸煙史、ECOG評分、之前接受過放療及之前接受過顱外放療五個因素對keytruda治療肺癌的PFS療效具有獨立預後影響。而其中放療因素對keytruda療效的影響非常明顯，HR達到0.59，P=0.025。

在對OS的獨立預後分析顯示，放療仍然對keytruda的OS具有顯著影響，HR達到0.62，P=0.041。這從統計學層面再次驗證了放療對keytruda的療效有明確的預測價值。且任何部位的放療都顯示出增效作用。

安全性分析：胸部的放療會明顯增加間質性肺炎等肺毒性的增加，而這與免疫治療的肺毒性又有疊加效應，所以對肺毒性的評估至關重要。結果顯示：共有44例患者在keytruda治療期間出現不同程度的肺毒性，包括呼吸困難、咳嗽、喘憋、肺炎、呼衰。63%既往肺部放療的人出現肺毒性，與未接受胸部放療的患者發生肺毒性相比未有統計學差異。重度肺毒性依然沒有差異，不受是否放療影響。且其中考慮與治療相關的肺毒性依然未發現統計學差異。

基於此試驗，是否提示臨床醫生在整體規劃患者治療流程方面可適當安排放療時間，以提高免疫療效。但文中也提出，此次回顧性分析還是存在大量的細節挖掘及偏移因素，比如放射治療的時間、劑量及分割。有待大數據的驗證。

參考：Previous radiotherapy and the clinicalactivity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lungcancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial

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