江澤飛教授專訪：深入解讀APHINITY研究中乳腺癌雙靶向輔助治療

最新 06-22

江澤飛教授

腫瘤瞭望：剛剛結束的2017 ASCO年會上，HER2陽性乳腺癌治療領域最受關注的臨床研究莫過於APHINITY。該研究首次在HER2陽性乳腺癌輔助治療中證實，雙靶向聯合化療能為患者帶來生存獲益，而且在激素受體陰性和淋巴結陽性等高危群體中更為突出。

APHINITY研究是一項全球共同開展的Ⅲ期隨機、對照臨床試驗，國內多家中心參與了該研究。中國區的主要研究者是來自軍事醫學科學院附屬307醫院的江澤飛教授。在APHINITY研究結果揭曉後，《腫瘤瞭望》特別邀請江教授對這項大型臨床研究進行了解讀。

APHINITY研究概況

中位隨訪45.4個月，估算的3年無病生存（iDFS）率在雙靶向組為94.1%，優於安慰劑組的93.2%（HR=0.81, P=0.045），HER2陽性患者的複發或死亡風險下降19%。估算的4年無病生存（iDFS）率分別為92.3%和90.6%。

其中淋巴結陽性乳腺癌患者和激素受體陰性乳腺癌患者獲益更為顯著。在淋巴結陽性患者中，帕妥珠單抗組和安慰劑組的3年iDFS率分別為92.0%和90.2% （HR=0.77; P=0.02）；在激素受體陰性患者中，兩組3年iDFS率分別為92.8%和91.2%（HR=0.76; P=0.085）。

中國PI介紹APHINITY

江澤飛教授：APHINITY研究從試驗設計到結果出爐，大家一直都很關注。對於HER2陽性乳腺癌患者，目前曲妥珠單抗治療1年是標準，然而抗HER2輔助治療中探索還遠未停止。

之前有一些抗HER2靶向輔助治療研究，包括短程、長程、聯合、序貫等等，總體來看都不太成功，但大家始終沒有放棄這一領域的探索。對於擁有眾多乳腺癌靶向藥物的行業領先企業，有條件設計如此宏大的臨床研究工程，來挑戰曲妥珠單抗治療1年的地位。吸取之前的經驗，從抗HER2藥物選擇上看，APHINITY研究採用的曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗是一個很好的設計。

雖然大家都期待雙靶向輔助治療會優於單靶向，但事實上，試驗設計初期我們還沒有得到雙靶向治療晚期HER2陽性乳腺癌的結果（CLEOPATRA），不過已經有了雙靶向在新輔助治療中提升病理完全緩解率（pCR）的基礎，將這種治療模式應用於輔助治療也是合理的。由於中國乳腺癌患者抗HER2治療的存在地區不平衡，所以APHINITY研究在中國備受歡迎，一方面我們為國際研究做出中國的貢獻，另一方面也為國內的乳腺癌患者提供了治療的機會。

如何看待APHINITY研究結果

江澤飛教授：從帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性早期乳腺癌的無病生存獲益來看，應該還是不錯的結果，體現出雙靶向輔助治療的臨床價值，對於藥物適應症的批准可能也是一個好消息。但是，雙靶向輔助治療中乳腺癌患者的獲益並沒有達到我們原來預期的那麼大，也不是所有患者都能獲益。而對於ER/PR陰性、淋巴結陽性等複發/轉移危險度更高的患者，以後可能更需要有效地剋制HER2驅動基因的表達。

可以想像，當不存在激素受體陽性這一驅動因素的時候，可能HER2基因的腫瘤驅動力更強，那麼單個藥物抗HER2和兩個藥物聯合抗HER2之間就會有結果的差異。舉個例子，一輛行駛中的車，油門已經鬆開，當手剎和腳剎聯合使用時車輛會迅速停止；如果單獨使用手剎或腳剎，車輛的制動能力就沒有兩者聯合時那麼強。這是一個比較通俗的例子。

APHINITY對臨床實踐的影響

江澤飛教授：一個好的臨床試驗設計一定會引發臨床工作者的思考，祝願申報方能儘快在HER2陽性乳腺癌輔助治療中拿到適應症批准。我們都知道，臨床實踐往往要遵循臨床研究結果，但是對於部分高危乳腺癌患者，可能真的難以等到所有試驗結果揭曉。

從2002年參加HERA研究開始，2003、2004、2005年我所接診的HER2陽性乳腺癌患者就已經使用曲妥珠單抗1年治療方案。那時候並不知道曲妥珠單抗1年治療結果會好多少，但是根據臨床試驗的原則，即在標準治療基礎上增加可能更有效療法，只要試驗組患者的生存結局不比對照組差，那麼患者就不吃虧。

因此不管是HERA研究，還是後續的ALTTO、BETH、BEATRICE研究，入組的乳腺癌患者其實沒有因為治療方案的不同而使獲益減少，最終結果無非是優效或等效。假如最終不同干預組之間的療效無統計學差異，站在醫生的角度，患者有機會接觸到國際上最好的醫療和藥物，這對於臨床實踐的影響力，我認為在某種程度上可能會超過p值和亞組分析。

當然，在臨床實踐中，相信每一位醫生都會基於循證醫學的證據和患者的意願來選擇治療方案。APHINITY研究再次提示我們，對於高危HER2陽性乳腺癌患者（ER/PR陰性、淋巴結陽性），在適當條件下應爭取儘早、儘快的使用靶向抗HER2治療，尤其是在曲妥珠單抗成為基本治療方案並逐步進入醫保覆蓋範圍的情況下。

同時，由於中國學者的大力投入，中國入組373例患者，希望這種好的臨床研究能夠影響監管部門加速試驗數據審核。如果中國數據能獨立發表，希望監管部門也能聽到中國學者的聲音，讓中國患者更早地從新葯中獲益。

有句話叫「療效看全球，安全性看中國人群」，隨著中國學者在國際研究中參與度的不斷加深，這樣大規模的臨床試驗已無需在國內重複。公平、公正地吸取國際研究中的治療信息，同時兼顧中國患者的實際治療需求，才能更好發揮。

專家簡介