深入解讀免疫療法的研究現狀

免疫治療是一種利用機體免疫系統來間接治療人類疾病的新型生物療法，近年來，科學家將這種方法廣泛用於治療多種人類疾病之中，比如癌症、阿爾茲海默病、HIV、病原菌感染等。但目前研究人員研究較多的還是癌症免疫療法，癌症免疫療法是一種針對人體免疫系統而非直接針對腫瘤的療法，其已有30多年歷史，它治療的是人體免疫系統而非直接針對腫瘤。此前Science雜誌認為，癌症研究界在2013年經歷巨變，因為醞釀了數十年的癌症免疫療法終於確定了它的潛力，在臨床試驗中表現出令人鼓舞的效果。

目前免疫治療大致有兩種：第一種是免疫細胞療法。簡單說就是抽取患者體內的免疫細胞，把腫瘤的特徵「告訴」免疫細胞，在體外誘導出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞，再輸回患者體內進行「戰鬥」。此類療法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）等等。但是經過十數年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T這兩種細胞治療方法。

另一種是免疫檢測點阻斷劑藥物。這些藥物能使癌細胞周圍削弱免疫系統的信號失效，使免疫細胞不被蒙蔽，繼續攻擊腫瘤細胞。如抗體阻斷CTLA-4以及PD-1通路，能阻斷腫瘤細胞對T細胞的「欺騙」，讓T細胞恢復對腫瘤細胞識別和殺傷的能力。魏則西托香港朋友帶回來的產生療效的「靶向葯」Keytruda正屬於PD-1抗體藥物，是被美國FDA批准的首個PD-1抗體藥物。

免疫療法近年來已成為醫療健康的熱門領域之一，在2017年6月30日即將召開的「中國光谷」國際生物健康產業博覽會上（生博會），主辦方特地設置了「第六屆中國國際免疫治療創新論壇」， 此論壇將邀請50多位國內外知名專家學者、領先企業研發科學家，針對性地聚焦行業關注的熱點問題與挑戰，從臨床前、臨床、產業化三個角度出發，解析國內外相關免疫治療政策，分享國內外最新免疫治療臨床實例與數據，討論各類免疫聯合療法的臨床應用，分析國內外免疫治療市場布局與競爭等。同時，此次免疫學大會也全面覆蓋目前國內外針對腫瘤、自身性免疫疾病及慢性傳染病的主流免疫治療技術與藥物，深入討論免疫治療的新靶點藥物研發、臨床開發與產業化解決辦法等。

癌症免疫療法

此前研究人員通過研究已經證實，抗蛋白PD-1和PD-L1抗體能夠通過激活體內的T細胞來幫助抵抗癌症。PD-1是細胞表面上的一種蛋白受體，在保護身體免受過度活躍的免疫系統的破壞中發揮著重要的作用。T細胞學著檢測和破壞受損的或病變的細胞，有時能夠錯誤地攻擊健康細胞。而且PD-1被認為是「免疫檢查點」，能夠抑制高度活躍的T細胞，因此它們更不可能攻擊健康組織。

近日，發表在Nature雜誌上的一篇研究報告中（doi：10.1038/nature22396），來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員證實了上述療法也能夠以一種完全不同的方式抵抗癌症，即通過促進巨噬細胞來吞噬和摧毀癌細胞。文章的研究者Weissman表示，使用抗PD-1或PD-L1抗體是癌症免疫療法取得的重大進展之一。儘管大多數研究人員接受一種觀點：抗PD-1或PD-L1抗體通過促進T細胞攻擊癌細胞發揮作用，但實際上在這項研究中，我們還發現了另外一種特殊的機制。

基於T細胞的免疫療法在癌症患者的治療上帶來巨大的幫助，當然科學家們在針對血液癌症的初期試驗中也已經取得了初步成功。然而，對於實體瘤的治療來說目前仍然十分困難。2017年5月，發表於Nature雜誌上的一項研究指出（DOI： 10.1038/nature22311 ），IFN-gamma-T細胞分泌的一類信號分子能夠切斷腫瘤組織的血液供應，這對於實體瘤的治療而言或許具有重要的意義。這篇文章中，研究者們培育了轉基因小鼠，並將其作為腫瘤的研究模型，在這種小鼠模型中，研究者發現，IFNgamma能夠造成腫瘤組織內部血管的收縮，進而降低其對腫瘤組織的氧氣及營養物質的供應，最終殺死腫瘤。

當然，如今儘管PD-1靶向藥物已經取得了巨大成功，而且一些阻斷PD-1通路的抗癌藥物（免疫檢查點抑制劑）如今也被FDA批准用來治療黑色素瘤、肺癌等癌症，這些藥物經常被描述為在功能障礙的T細胞表面上「鬆開制動器」，但是很多患者對這種藥物並沒有反應。最近，來自美國埃默里大學醫學院等機構的研究人員就通過研究證實，即便鬆開強加在PD-1上的制動器，這些腫瘤特異性的T細胞仍然需要「燃料」進行增殖和恢復有效的免疫反應。這種燃料來自基於CD28分子的共刺激。Suresh Ramalingam博士表示，我們的研究為評價CD28是否能夠作為一種預測性生物標記物給癌症病人選擇免疫檢查點抑制劑奠定基礎，而且也為開發出可能能夠改善免疫檢查點抑制劑療效的組合療法鋪平道路。我們正在溫希普癌症研究所開展臨床研究以便在肺癌和其他癌症的病人體內驗證我們的發現（doi：10.1126/science.aaf0683）。

2016年，來自中國上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的研究人員就通過研究發（doi：10.1038/nature17412），抑制膽固醇酯化能夠增強CD8+ T細胞（殺傷性T細胞）的抗腫瘤活性；這種改善T細胞功能的新方法可能被用作當前癌症免疫療法（如免疫檢查點阻斷）的補充。文章中，研究人員發現抑制膽固醇酯化酶ACAT1能夠增加細胞質膜上的膽固醇水平，因而促進T細胞信號轉導和殺傷過程。而ACAT1的一種小分子抑制劑阿伐麥布（avasimibe）已被用來治療腫瘤模式小鼠體內的癌症，而且表現出良好的抗腫瘤效果。組合使用阿伐麥布和作為一種免疫檢查點阻斷藥物的抗PD-1抗體表現出更好的抗腫瘤效果。這項研究開創癌症免疫療法新領域，並且鑒定出ACAT1是一種大有希望的藥物靶標。值得提及一下的是，在之前治療動脈粥樣硬化的臨床試驗中，阿伐麥布經測試具有良好的人類安全記錄。因此，阿伐麥布可能是一種用於癌症免疫療法的不錯候選藥物。

此前，刊登於國際雜誌Nature上的一項研究報告中（doi：10.1038/nature19330），來自埃默里疫苗中心的科學家就通過研究發現，當被PD-1阻斷製劑再次激活時，可以有效區分覺醒T細胞亞群的分子特性，研究者希望這項研究或可幫助優化靶向PD-1藥物的療法，同時研究人員對慢性病毒感染的小鼠進行研究，他們也首次發現了T細胞耗竭的系統及PD-1的免疫制動功能。在眾多的癌症免疫療法中有一種可以靶向作用CD40蛋白的抗體藥物，蛋白質CD40是一種位於特定免疫細胞表面且可以激活免疫細胞發揮功能的特殊蛋白。來自洛克菲勒大學的研究人員Rony Dahan等人在Cancer Cell上發表了他們的最新研究成果，他們認為，激活CD40的抗體在動物模型試驗中表現出了巨大的潛力，在文章中（doi：10.1016/j.ccell.2016.05.001），研究人員開發出了一種新型的小鼠模型，該模型就可以幫助研究者來評估CD40抗體藥物的功效，當然相關的研究結果或許也適用於人類機體。未來利用研究人員開發的新型模型就可以幫助鑒別並且選擇可以明顯增強抗腫瘤活性的Fc工程化CD40抗體，後期研究人員還將進行更為深入的研究來對多種實體瘤進行候選抗體藥物的臨床試驗。

當然，在癌症免疫療法的研究上，科學家們還取得了其它重大突破，2016年5月，刊登在國際雜誌Science上的一項研究報告中（doi：10.1126/science.aaf2288），來自荷蘭癌症研究所等機構的科學家們就發現，利用他人的T細胞或許可以幫助抵抗癌症。文章中，研究者通過研究證實，將來自癌細胞的發生突變的DNA加入到來自健康供者的T細胞中能夠讓健康供者的T細胞產生免疫反應。在將來自這些供者T細胞的特定組分導入回到癌症病人的T細胞中後，研究人員能夠讓癌症病人自己的T細胞識別癌細胞。文章的研究者Johanna Olweus認為，他們的研究證實，將癌症免疫力外包給供者的原則是比較合理的。然而，在癌症病人能夠受益於這一發現之前，還需開展更多的研究；因此，研究人員還需要找到發現更多新抗原數量的方法，目前他們正在研究高通量方法來鑒定T細胞能夠識別的癌細胞表面上的新抗原和分離出對應的供者T細胞，不過證實我們能夠獲得來自健康人血液中的癌症特異性免疫力的這些結果已是非常大有希望的。

此外，研究人員在進行癌症免疫療法的研究過程中還發現了多個新靶點，比如2017年1月刊登在國際雜誌Science Signaling上的一篇研究報告中（doi：10.1126/scisignal.aaf8608），來自美國麻省總醫院的研究人員就通過研究發現，腫瘤壞死因子受體II（TNFR2）可能是免疫腫瘤學療法（誘導病人免疫系統抵抗癌症）的一個重要靶點。TNFR2在很多類型的癌細胞和免疫抑制性的調節性T細胞中進行表達，而Treg細胞能夠浸潤到腫瘤中抑制免疫系統的活性。刊登在國際雜誌Immunological Reviews上的研究報告中（DOI： 10.1111/imr.12530），來自美國西北大學的研究人員通過研究發現，靶向作用一種名為B7-H4的特殊分子或能幫助開發新型療法增強機體免疫系統抵禦癌症的能力，B7-H4分子能夠阻斷T細胞對癌細胞的殺滅能力。此前研究者Miller發現B7-H4分子能夠幫助開發治療多發性硬化症的新型療法，而其它研究結果也相繼表明，B7-H4分子在多種類型的腫瘤中都處於高表達的狀態，而且B7-H4水平較高和癌症患者預後表現較差直接相關。

癌症轉移是大多數癌症死亡的原因，長期以來，科學家們猜測癌症轉移過程需要擴散性的癌細胞與它們擴散到的細胞環境之間的合作；這種細胞環境的一種關鍵組分是局部的免疫系統，該系統能夠起著抵抗侵襲性癌細胞的作用。2016年8月25日，發表在Cell上的一項研究報告中（doi：10.1016/j.cell.2016.07.032），來自美國的研究人員在小鼠肺部內鑒定出一種抗癌免疫反應受到抑制的機制；研究者認為，通過基因或藥物手段抑制免疫細胞的這種氧氣檢測能力就會阻止肺轉移。

那麼為何有時候免疫療法僅對一些癌症患者有療效呢？日前，來自加拿大的研究人員就通過研究發現了關鍵的SLAMF7分子，Veillette博士表示，SLAMF7分子必須存在於癌細胞表面才能夠被免疫細胞所摧毀，但是如果對於機體缺乏SLAMF7的癌症患者而言，進行CD47蛋白抑制劑療法可能會起到反效果。如今研究者發現，CD47在血癌等多種癌症中高水平地存在，因此利用CD47抑制劑阻止CD47結合到免疫細胞上的分子，而這種療法或許也能夠作為潛在抗癌療法（doi：10.1038/nature22076）。

當然，有時候研究人員還會利用其它方法同免疫療法相結合來增強其作用效果，比如來自北卡羅來納大學的研究人員就通過研究開發出了一種聯合納米藥物療法，這種療法能夠明顯增強癌症免疫療法的療效。而來自美國芝加哥大學的科學家們通過研究開發出了一種新型基於納米顆粒的組合免疫療法，這種新型組合性療法能夠有效治療結腸癌、肺癌等頑固難以治療的轉移性癌症。

嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T療法）

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法；這種療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。該療法的概念在二十世紀八十年代晚期首次被人們提出作為一種抗癌策略，但是技術上的挑戰阻止著將它轉化為臨床上成功的療法。然而，從2011年以來，用於治療B細胞白血病和淋巴瘤的實驗性CAR-T細胞療法在所有標準療法都不能夠治療好的一些病人體內取得成功。

近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進後，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應用空間。

在T細胞與腫瘤細胞的鬥爭中，T細胞的免疫攻擊常常由於腫瘤產生的免疫抑制信號而削弱，比如白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、腫瘤生長因子Beta(TGF-beta)等信號；而研究人員Mohammed及其同事就通過研究，成功讓CAR-T細胞避開甚至利用了這些免疫抑制信號；研究人員使用了一種產生IL-4的胰腺癌細胞模型，並用靶向前列腺幹細胞抗原的CAR-T細胞殺傷這些細胞（doi：10.1016/j.ymthe.2016.10.016）。2016年底，來自美國的研究人員就通過研究讓CAR-T療法首次在實體瘤治療中獲得了巨大突破。接受治療的是一名50歲的男性患者，他患的是複發性多灶膠質母細胞瘤，在接受了腫瘤切除、化療還有放療之後，腫瘤依然沒有離他而去，於是「走投無路」的他加入了希望之城的I期臨床研究中，經過這種新型療法治療後，患者體內的腫瘤全都消失了。研究者Christine Brown博士表示，我們的研究最令人興奮是，它闡釋了一種更好的治療方法是可能實現的，我們所研究的患者機體中的腫瘤是具有侵略性的，而且是易轉移的多灶型膠質母細胞瘤，而通過研究後，我們看到了患者機體所有病灶的消失，包括脊柱內的，迄今為止，這還是第一次。

2016年10月，刊登在Cell雜誌上的一項研究報告中，，來自美國紀念斯隆凱特琳癌症中心等機構的研究人員通過研究發現，利用CAR-T細胞或許能夠作為一種微型製藥廠來幫助治療B細胞淋巴瘤，這項研究有助研究人員後期通過深入研究來開發新型潛在的淋巴瘤療法（doi：10.1016/j.cell.2016.08.032）。

免疫療法與其它疾病

除了在癌症治療上，免疫療法還能夠用於其它多種疾病的治療。2017年3月，來自來自美國國家衛生研究院和洛克菲勒大學的科學家通過研究發現（doi：10.1038/nature21435），早期抗體免疫療法或許有望誘導長久的抗HIV免疫反應。文章中，研究者表示，兩種名為3BNC117和10-1074的抗體藥物能夠有效幫助機體免疫系統控制HIV，並且還能夠確保在很長一段時間內病毒的反彈。2016年，發表在Journal of Virology雜誌上的一項研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員通過研究證實，最近發現的一種抗體能夠被用來產生一種特定類型的嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T），隨後就能夠利用這種CAR-T殺死被HIV-1感染的細胞（doi：10.1128/JVI.00805-16）。

刊登在Science上的一項研究報告中（doi：10.1126/science.aaf6756），來自美國、義大利和瑞士的研究人員發現了一種新方法。能夠將導致自身免疫疾病的一部分製造抗體的B細胞清除，同時不會傷害免疫系統其餘部分。文章中，研究人員設計出的新型人工受體被稱作嵌合自身抗體受體（chimeric autoantibody receptor， CAAR），他們認為，利用這種CAAR-T細胞療法就有望靶向治療自身免疫疾病。

除此之外，研究人員或許還有望開發出治療阿爾茨海默病的新型免疫療法；來自美國和瑞士的科學家就將目光鎖定到了tau蛋白上，tau蛋白在腦細胞中纏結著堆積在一起是與阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease， AD）相關聯的認知下降的一種典型特徵。研究者Ayalon表示，基於tau蛋白的新型免疫療法或有望治療一系列神經變性疾病，如果這種方法能夠取得成功，那麼未來或許有望成功治療除阿爾茨海默病之外的其它疾病(doi：10.1016/j.celrep.2016.06.099)。

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