上海藥物所發現 GPCR 與 GPCR 激酶相互作用新機制

上海藥物所發現 GPCR 與 GPCR 激酶相互作用新機制

GPCR（G 蛋白偶聯受體）已經成為當前最成功的藥物靶標之一，迄今已有 40% 左右的上市藥物以 GPCR 為靶點，因此，在藥物發現領域，對 GPCR 結構及其如何與下游信號通路相互作用的認識與理解越深入，則越有希望開發出更加高效低毒的藥物。自 GPCR 與下游 G 蛋白和阻遏蛋白複合物晶體結構被成功解析以來，GPCR 信號轉導領域另一個懸而未決的重大問題，即 GPCR 如何與 GRK（G 蛋白偶聯受體激酶）相互作用而導致 GPCR 脫敏就一直困擾著生物和藥理學家。

中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組以經典的 GPCR——視紫紅質蛋白 (Rhodopsin) 為研究對象，解決了激活態的視紫紅質蛋白如何與 GRK 相互作用而被磷酸化，進而引發下游信號通路的快速失活的關鍵問題。該團隊發現視紫紅質蛋白與視紫紅質蛋白激酶 I（GRK1）的相互作用由 GRK1 的調控型 G 蛋白信號同源區域（RH 區域）所介導，且需要 GRK1 的激酶區處於活性狀態。而激酶 5（GRK5）相應 RH 區域上的 Q41L 功能獲得型突變則會通過加強受體與 GRK 相互作用和磷酸化而促進受體脫敏，並最終通過電鏡負染技術重構了視紫紅質蛋白 / 激酶複合物的三維結構。綜上，該部分工作明確了視紫紅質蛋白與 GRK1 相互作用的關鍵部位，為進一步理解激酶介導的 GPCR 脫敏提供了新思路。該項研究成果於 5 月 27 日在線發表在國際學術期刊《細胞研究》（Cell Research）上。

該文章是由徐華強課題組博士生殷艷婷、助理研究員侯麗以及美國溫安洛研究所博士何元政等共同完成的。該研究工作得到了國家「973」課題、國家新葯創製重大專項、中科院戰略性先導科技專項（B 類）以及美國 NIH 基金項目和美國溫安洛基金項目等的大力支持。

來源：上海藥物研究所

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