靶向治療是指以和疾病發生、發展密切相關的分子或信號通路為特異性干預點即靶點，通過藥物、放射線等各種干預手段對疾病進行治療的方法。靶向抗癌治療是靶向治療最重要的組成部分之一，目前基於靶向化療藥物的靶向治療又是臨床應用最為普遍的靶向抗癌手段。在數十年的臨床實踐之後，以靶向化療為代表的靶向抗癌治療並未達到預期目標，突出地表現在癌細胞殘留、殘留癌細胞出現抗藥性、異質性以及轉移等。

本文從哲學基本規律出發，對靶向抗癌進行方法學上的哲學審視，旨在對靶向抗癌治療研究提供參考。

1靶向治療起源背景及其現狀

從時代背景看，靶向治療起源於工業革命之後的科技進步。顯微技術的產生將醫學研究帶入到細胞和亞細胞水平，分子生物學技術的出現則進一步使醫學研究深入到分子水平，這兩方面的發展為靶向治療提供了基礎。從抗癌手段的發展脈絡看，靶向抗癌治療崛起於傳統化療藥物對人體腫瘤細胞與非腫瘤細胞的非特異性殺傷以及由此引發的毒副作用等臨床困境之下。靶向治療因其具有的靶向性、低毒副作用等優勢而被寄予抗癌厚望。

靶向抗癌最初的理想是作用於癌細胞上的特異性靶點徹底殺滅癌細胞，然而臨床結果表明包括靶向化療在內的現行靶向抗癌手段多數情況下並不能實現這一目標，甚至可能誘導殘留癌細胞對治療產生抵抗、出現異質性、局部浸潤和遠處轉移。學術界因此在思維方式上出現過兩次重要調整。一是由對抗性思維轉向平衡思維，以Nature雜誌上發表「改變抗癌策略」一文，提出「與其消滅腫瘤，不如控制腫瘤；消滅腫瘤促其抵抗和複發」這一重要觀點[1]為標誌；相應地，「穩定病情、帶癌生存」這一臨床目標也已經得到中外學術界的普遍認可。二是發現單一的以癌細胞為靶細胞的研究忽略了癌細胞與其周圍間質等其他成分之間的互動而存在巨大缺陷，由此提出了「腫瘤微環境」概念，抗癌研究的對象也由單一的癌細胞轉向腫瘤微環境。

上述思維方式的轉變極大地促進了靶向抗癌研究，然而臨床結果仍不盡如人意。最新研究[2]顯示只有30%的患者對在生物標記的基礎上選擇出來使用藥物治療的多種複發癌症均有反應，而這個試驗組的中位無進展生存率總體為5.7個月。無獨有偶，Nature雜誌在評論基於靶向的精準腫瘤學[3]時指出：精準腫瘤學並未奏效，或許它永遠也不會。作者在回顧文獻時還特別提到，單獨報道的接受靶向藥物治療並且反應相當好的患者只有32位，屬於「超反應者」。因此，靶向治療仍然需要新的思維突破。

2靶點以及信號網路的構成及其特點

信號通路中各級分子的上下游關係，哲學上看為因果關係，上級分子為因，下級分子為果，下級分子又構成下下級分子之因，由此構成複雜的因果鏈；不同因果鏈又存在交匯而相互作用、相互影響、相互調控，並最終構成三維、立體的網路結構。很顯然，信號網路中各個單一信號分子及單條信號通路實際上都處於直接或間接的相互聯繫之中而構成複雜的整體，低層次的整體同理與其他低層次整體構成網路後再構建成較高層次整體，如此不斷升級經細胞、組織、器官、系統最終構成人體。

癌細胞的形成如果源於上述複雜網路整體中的某一個點或某幾個點，通過信息傳導網路，異常信號由點到線、由線到平面、由平面到立體……經不斷傳遞後可造成多個分子和信號通路的異常表達，它們一經發現即可被視為靶點。網路的複雜性決定了靶點位點的多樣性、相互之間關係的複雜性，猶如一面蛛網，震動其中一點，整個蛛網所有位點均可隨之震動，而作為立體、三維的信號調控網路，其實際情況遠比平面、二維的蛛網複雜得多。

現代分子腫瘤學大多以單純的、離體培養的癌細胞為研究對象，所以獲知的靶點多位於癌細胞內。癌細胞內存在遠遠不止一種異常分子或信號通路，靶向治療只針對已被揭示的分子或通路，尚未被揭示的分子和通路都還是認識的盲區。而事實上，作為一種全身性疾病，癌症患者體內存在的異常分子和通路還存在於癌細胞之間、癌細胞與正常細胞之間、癌組織與人體其他部位之間，僅僅分析癌細胞層面遠遠不足。可以推測，後幾個層次的情況只會更為複雜，而目前的認識又最為欠缺。

3哲學視野下的靶向抗癌治療

3.1致癌病因作用與靶點功能之間的辯證關係

在癌細胞的層面，按照哲學的觀點，要徹底糾正異常的具有因果鏈關係的整條信號通路或整個信號網路，必須糾正因果鏈上的第一個異常分子或第一條異常信號通路。遺憾的是，鑒於癌症發生機制的複雜性和現階段人類認識癌症的水平，引起絕大多數癌細胞發生的細胞內第一因，即第一個異常分子或第一條異常信號通路都是未解之謎，因此從這個意義上講，絕大多數靶向治療從發現靶點之初即存在著天然缺陷，這也決定了絕大多數以非第一因為靶點的靶向治療可能短期內有效，但絕不可能根治患者，猶如臨床對症治療無法代替對因治療一樣。再上升到患者整體層面，癌細胞內出現第一個異常分子或異常信號通路仍然是結果而不是原因，如果不能消除導致癌細胞內出現第一個異常分子或異常信號通路的原因，單純著眼於已經形成的癌細胞，最多也只能殺傷已經存在的癌細胞，卻不能消除其產生的來源阻止新的癌細胞形成，這也註定了靶向治療不可能根治患者。

顯然，靶向抗癌治療重視結果、忽視原因，只見局部、不見整體，未考慮致癌病因作用與靶點功能之間的辯證關係。

3.2癌細胞、癌組織及患者的整體性

癌細胞以及癌組織均具有不同程度的整體性，作為具有功能、代謝的活體存在，也具有適應、代償和變異能力以維持其自我存在和相對穩定，即整體性中包含著自穩性。當靶向治療干預局部時，整體必然啟動自穩機制進行適應、代償和變異而進化。癌細胞及癌組織的自穩性和自穩機制能在一定程度上解釋癌細胞在面臨靶向抗癌治療時出現的耐藥性、異質性以及轉移等各種惡性生物學行為。

3.2.1癌細胞作為整體的自穩性:在由因果鏈構成的網路整體中，導致細胞癌變的第一個分子或第一條信號通路與其下游的若干分子或信號通路之間，具有源與流的關係，第一個分子或第一條信號通路是源，其下游若干甚至無法精確統計的分子或信號通路是流。正因為靶向作用的絕大多數靶點是流而非源，當靶向治療在局部進行了干預後，整體必然啟動自穩維持機制應對。即使靶向治療作用於某一點導致該靶點傳遞的異常信號減弱甚至消除，但因為作為源的第一因未消除，由第一因引發的信息或者說能量依然存在，基於癌細胞作為整體的自穩性，自穩機制啟動後，這些信息或者說能量必然通過各種機制代償性傳遞下去，故第一因仍然能直接或間接地發揮作用。

對於癌細胞作為整體的自穩性，靶向藥物耐藥性的形成可能是最好的證據之一。例如PI3K/Akt /mTOR信號通路高表達於多種癌細胞並參與增殖、侵襲等多種惡性生物學行為，滿足成為靶點的條件，但單一使用mTOR抑制劑卻能反饋性激活mTOR上游分子Akt，Akt被激活後能部分恢復mTOR的活性、抵消mTOR抑制劑的作用，由此誘導癌細胞對mTOR抑制劑的抵抗[4]。Akt被反饋性激活涉及到mTOR下游多種分子和分子機制[5-8]，確切機制至今不明，但可以肯定是癌細胞對mTOR表達進行自穩調節的結果。

第一因引發的信息或者說能量代償性傳遞的途徑和機制肯定是多樣化的。對此《新英格蘭醫學雜誌》以靶向性抑制免疫檢查點抗癌為例進行了精闢的總結：在免疫檢查點抑制劑存在的情況下，癌細胞幾乎都能通過部分抑制通路的上調、目標的突變或替代途徑的激活來增強對一種單分子靶向劑的抵抗力[9]。因此理論上講，靶向治療要徹底消滅癌細胞必須而且至少要滿足一個前提條件，那就是干預的靶點種類和數量足夠多，其綜合力量足以從癌細胞整體上摧毀其內部的自穩機制。然而許多分子靶向藥物在與其他藥物同時作用時毒性太大，所以通過結合不同的藥物來完整地抑制不同通路是不可行的，儘管使用這種方法的代價也許是可以接受的[9]。上述情況發生在單個癌細胞內，如果將範圍擴大至癌細胞之間，類似的信號調控網路同樣存在，體外細胞培養時細胞存活和生長的細胞密度依賴性即是證據。

3.2.2腫瘤微環境的整體性:腫瘤微環境研究證實癌細胞與其周圍正常細胞之間具有對立鬥爭、相互依存、消長平衡以及相互轉化等矛盾雙方的基本關係特徵，因此構成了特殊的矛盾統一整體[10]。這一整體中兩種細胞之間通過多種分子機制和信號通路相互作用、相互促進的依存關係特別引人關注。

腫瘤微環境中癌細胞增殖與間質血管增生之間相互誘導所形成的正反饋早已被證實。例如，CD147又名細胞外基質金屬蛋白酶(extracellular matrix metalloproteinase,MMP)誘導因子，能誘導癌細胞周圍纖維細胞合成和分泌MMP，後者溶解基質為癌細胞和血管內皮細胞生長提供空間，同時反過來刺激癌細胞合成和分泌CD147，分泌的CD147繼續促進纖維細胞合成和分泌MMP，由此在癌細胞和纖維細胞之間形成以CD147和MMP為分子基礎的正反饋，既促進血管內皮細胞增生和血管形成，也促進癌細胞的增生[11]。在癌細胞與內皮細胞之間也存在著以CD147和胰島素樣生長因子Ⅰ為分子基礎的正反饋同時促進癌細胞和血管內皮細胞增生[12]。此外，癌細胞還與其周圍其他細胞，包括巨噬細胞和神經等，通過外泌體[13]、可溶性因子[14]、神經遞質[15-16] 等物質形成正反饋相互誘導，既促進癌細胞生長、耐藥性的形成和轉移，又促進間質細胞增生和血管形成。

可以肯定，腫瘤微環境中癌細胞與其周圍成分之間已經被發現的正反饋不過是冰山一角，類似的未經發現的正反饋肯定更多。癌細胞能夠相對無限制生長，肯定和這些正反饋密切相關。可以推測，和癌細胞內信號通路之間一樣，這些正反饋之間必然也存在交叉、互補、代償等複雜關係，共同促進腫瘤的發展。同理，寄希望於干預某一個或者幾個正反饋治癒癌症，仍然不可能實現。

3.2.3癌症患者的整體性:癌症作為一種全身性疾病，其發生、發展是多因素、多環節作用的綜合結果。人體內癌細胞在未經臨床干預的情況下可以相對無限制生長，也可以休眠或消失，說明癌細胞與患者整體相互作用、相互影響，由此構成「患者」這一整體。癌症患者本身處於病理狀態，但癌組織的存在對於這種病理狀態是「合理」的，因為它是患者其他不正常的內、外環境包括心理、精神、人格、神經-內分泌-免疫狀態的綜合結果和表現；有學者生動地指出：人體內的癌組織是人體這個培養基自己培養出來的，而不是上帝之手植入的。癌組織是局部，患者是整體，癌組織與患者整體之間必然存在著千絲萬縷而又錯綜複雜的關係。

對患者全身來說，癌細胞的遠處轉移完全可以視為病理狀態下的機體給癌細胞提供了更好的生存環境而造成的癌細胞遷移，而治療誘導的轉移這一性質更為明顯。治療除直接作用於癌細胞誘導其耐葯和轉移外，還可通過受損的非癌細胞間接促進癌細胞耐葯和轉移[17-18]，更突顯了在病理情況下癌組織與非癌組織之間互動構成的患者的整體性及其自穩機制。因此，僅僅將治療的目標鎖定在癌細胞或是腫瘤微環境中的某些靶點，忽略癌組織賴以存在的人體整體，仍然無法達到治癒癌症的目的。

為了方便，前文勉強將討論分為癌細胞、腫瘤微環境與患者三個層次，但事實上作為整體的患者並不存在孤立的層次，也遠不止三個層次，各個層次相互之間也存在著各種複雜、有機的聯繫。

3.3靶點的相對無限性

哲學上有一個著名的命題：兩點之間的距離是有限、可以測定的，然而這兩點之間的點，其數量卻是無限、無法準確測定的。如果將癌症的原因和癌症的某種臨床表現視為兩個點，則這兩個點之間存在的靶點數量也是無限的。前已述及，一點為源，多點、多線、多網為流。最初的異常信號經網路擴散，必將在不同分子位點和信號通路上有所表現，這些異常的分子位點和信號通路共同參與了腫瘤的發展。鑒於人體調控網路的複雜性，這些靶點的準確數量必然難以確切統計，可以肯定數量龐大、相互之間關係複雜。

癌細胞的異質性更是動態地顯示了靶點的相對無限性。癌細胞在自然生長和擴散中均會因基因突變出現異質性，抗癌治療作為一種癌細胞生存壓力，更為癌細胞基因突變而進化提供了動力。如果認同異質性是癌細胞在和人體以及干預措施之間互動產生的，那麼可以肯定，由於這些互動的持續性，新的靶點將不斷出現，因而其數量必然具有相對無限性。現階段對於可能的基因突變類型和方向基本上無法預測，這無疑更為靶向治療蒙上了一層陰影。

目前的現狀是，針對靶點的靶向治療效果不明顯，醫學界又對其寄予厚望，靶向治療研究於是陷入發現新靶點帶來的狂歡與隨之而來的靶向治療不理想的失落兩者相互循環之中。正如學者所描述的：前幾年發現miRNA，一頓狂歡，拚命研究miRNA在腫瘤中的作用。現在的狂歡是長鏈非編碼RNA。之後呢？下一頓吃什麼？沒人知道，因為沒有理論，只有無數個分子機制[19]。讓人憂慮的是，如果沒有思維方式的轉變，如此研究下去，以海量的人力、物力和財力為基礎和成本所得出的海量的、相互之間又是孤立的、碎片化的科研結論和信息，將會使研究人員甚至全人類迷失於其中，而最終卻無助於臨床。所以，現在的腫瘤研究缺乏的不是靶點，而是「缺乏一個說得通的形而上理論」[19]。

4結語

由於癌細胞、癌組織以及患者均為具有自穩性及自穩維持機制的整體，當某一靶點受到靶向干預時，其他點必然發生聯動以維持整體的自穩，因此靶向治療可能短期內有效，但要治癒癌症則不現實。跳出靶向治療的局限，轉變研究的思維方式勢在必行。

醫學的發展已經進入整合醫學時代[20-21]。靶向抗癌治療產生於分析-還原的邏輯思維模式之下，分析肢解了人的整體性，但由於人的複雜性卻又不可能還原整體，可以說這是其天然的缺陷。正如樊代明院士在《整合醫學》一書序言中所指出的：如果我們只用邏輯思維，會找出數不盡的因果關係，但常是局部的、瞬間的，很可能與全局無關、與整體無關，也與長期無關[20]。因此，靶向抗癌治療必須從分子和信號通路走向整體，必須融入整體思維而導歸整合醫學。腫瘤微環境概念的提出，實際上是從單純的癌細胞向著癌組織這個層次的整體邁進；「穩定病情、帶癌生存」這一臨床目標的誕生，實際上是從孤立的癌組織向著患者這個層次的整體邁進。這兩個轉變實質上代表著分析思維在向著整體思維和整合醫學邁進，但僅僅是這兩次轉變遠遠不足。靶向治療未來必須在更高層面，以更立體的方式與其他基礎研究和臨床實踐整合，特別是和消除腫瘤產生原因和背景的源頭層面的療法整合[22]。國外科學家說：個性化抗癌藥物不能百分百治癒或者明顯提高生命質量，只有精心設計臨床治療方案才是合適的策略[9]。毫無疑問，精心設計的臨床治療方案必須、也必然是整合治療方案。

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來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《醫學與哲學》2017年第38卷第5B期（總第573期），4-7頁，轉載請標明出處！

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