對付難治性癌症，從各個角度提供見解！

在我們承諾增加未滿足需求的癌症研究經費的三年中，我們增加了四個確定的重點癌症 - 肺，胰腺，食管和腦的癌症研究支出。我們在2016/17年度為這四種疾病類型投資了8580萬英鎊，比2013/14年度增加了一倍以上。

但是，我們處理這些難治療疾病的野心遠遠超出了資助研究的水平，因為這些難治性疾病都有其獨特的挑戰。

我們一直與社會緊密合作，確定關鍵的科學問題，或確定基礎設施在進步中的差距，以期對每種疾病類型採取積極的、定製的方法。活動範圍包括專家研討會和會議，將研究界在這些領域結合起來，研究如何與其他國家合作，為大型國際研究計劃提供資金。第二次食管癌研討會在2017年春季舉行，其次是與國際研究界的主要成員進行研討會，以確定優先研究領域。而長期來看，建立一個可持續發展的社區是令人鼓舞的，今年以來，我們已經看到，在未滿足的癌症研究需求方面，尤其是在腦腫瘤方面，職業發展獎的數量有所增加。

在肺癌中，今年的突出亮點是通過與美國癌症月刊計劃的合作夥伴關係進行合作，該計劃將在曼徹斯特研究所的Caroline Dive教授和南加利福尼亞大學的Peter Kuhn教授的團隊中將他們的專業知識和技術結合在一起分析研究患有早期肺（和腸）癌症的患者的血液，看他們是否能夠識別那些會複發的人。

在這裡，我們專註於兩個最棘手的癌症 - 胰腺和腦部，並分享我們在英國和國際上得到的一些令人興奮的投資，舉措和新研究。

解決胰腺癌

每年約有9,500人在英國被診斷患有胰腺癌;只有1％的人能夠忍受10年以上的疾病。手術可以顯著延長總體生存期，但只有10-15％的患者被診斷為足夠早期手術甚至可以選擇。其他治療方法只能在幾個月內延長生命。現在是英國第十一個最常見的癌症，迫切需要採取新的方法來對抗這種毀滅性的疾病。

精準的新紀元

對於所有癌症，腫瘤的分子分層是我們對胰腺導管腺癌（PDAC）的基礎理解及其預後和治療的關鍵。格拉斯哥大學的Andrew Biankin教授是分子分析和胰腺癌下一代測序的領導者：除了確認已知的突變外，他的研究工作還發現了較低頻率突變的新基因和途徑，其中一些是潛在的治療靶點。他是PRECISION-Panc的主要研究者，這是一項雄心勃勃的研究計劃，旨在揭示胰腺癌患者的分子特徵，更多地了解該疾病，並幫助患者進入與其腫瘤生物學匹配的治療的臨床試驗。 CRUK投資1000萬英鎊在這個旗艦計劃中。他還擔任PRECISION-Panc姊妹計劃的Precision Promise，將為美國胰腺癌患者帶來精準的藥物。

安德魯的目標是把知識銀行拉到一個關於PDAC的知識庫，不僅從美國和英國，而且來自世界各地許多其他合作夥伴。他的希望是，最終，新診斷的患者的腫瘤特徵可以針對知識庫資料庫運行，使得能夠為作為臨床試驗的一部分提供最佳治療選擇：「將來會有一天，如果他說：「我們協調統一我們的方法，通過運行國際多中心研究來解決具體問題」，但是為此，我們必須更好地將研究與診所相結合，我們希望病人知道實驗醫學是否是他們的最佳選擇，並確保他們有試驗進入。」

針對胰腺癌的分子基礎

從安德魯等人的工作中，我們知道KRAS癌基因在80-100％的PDAC中突變，並且常見的伴侶還有MYC癌基因。在PDAC中MYC的擴增使得腫瘤更具侵襲性，並且與許多其它腫瘤類型一樣，MYC表達對於KRAS驅動的腫瘤維持是至關重要的。最近，已經表明，MYC調節所謂的超增強子 - DNA-蛋白質複合物的簇，其協調大規模基因表達，這些基因對於指定細胞的身份和行為至關重要。這可能是MYC可以在開關輕彈時重新編程細胞的方式。由於其重要性，MYC是胰腺癌夢之隊研究的主要分子之一，通過CRUK，Stand to To Cancer（SU2C）與美國Lustgarten基金會之間合作資助。

由劍橋大學Gerard Evan教授領銜，亞利桑那州的翻譯基因組學研究所的Daniel von Hoff教授和加利福尼亞的Salk生物科學研究所的Ronald Evans教授，致力於繪製胰腺癌超增強子的熱點。他們希望了解MYC如何「進入胰腺正常再生，導致無情的擴散，最終導致胰腺癌。特別是，他們正在研究MYC如何與胰腺癌細胞中的超增強劑相互作用以及如何使這種相互作用觸發胰腺癌的消退。這些知識將暗示使用超增強劑靶向藥物，其中一些已經可用，並且有可能增強對化療和免疫治療的反應。

一年之中，傑拉德發現這項合作非常有益：「我們沒有必要的專門知識，我們在實驗室中可能不會看到轉錄變化的概念，」他說，「所以這是一個改變我們的機會，我們希望對胰腺癌患者是一個改變命運的機會。」

針對微環境

PDAC的標誌之一是廣泛的發育不全 - 剛性纖維組織或細胞外基質的形成，像腫瘤周圍的緊身胸衣一樣包裹。在一些PDAC中，多達90％的腫瘤塊包含非腫瘤細胞，通過使其氧化和營養物質的飢餓來增強腫瘤，並通過減少接觸來阻礙治療的藥物和免疫細胞。

這些基質和腫瘤細胞彼此廣泛對話。克魯斯·約根森博士在克魯格曼徹斯特研究所（CRUK曼徹斯特研究所）做出了重要的發現，致癌性KRAS通過脅迫基質進入旁分泌信號回到腫瘤，使腫瘤細胞信號傳導升高。而這種溝通也延伸到「機械傳遞」 - 細胞感覺到其剛性和周圍環境，並將信息轉化為控制諸如擴散和入侵等行為的信號。

基於此，克勞斯與曼徹斯特大學的Martin Humphries教授建立了合作關係，他對細胞粘附的基本機製做了基本的了解，以確定基質剛性如何推動增殖。馬丁說：「粘合已經演變了數億年，以控制細胞命運 - 這不僅僅是將細胞粘在一起的一種方式。

解決腦癌

CRUK在腦腫瘤研究方面的支出在過去五年中翻了一番多。但自2014年推出研究戰略以來，增長幅度不大，表明需要做更多的工作。腦癌仍然是一個具有挑戰性的領域，研究活動有限。為了解決這個問題，我們在2016年舉辦了一個國際研討會，在這一領域有一個專家領導小組。會議確定了關鍵研究領域被認為對腦瘤研究進展至關重要，並改善了患者的療效。我們正在研究如何向研究界強調這些問題，並為研究這些問題提供資金。

像胰腺癌一樣，膠質母細胞瘤是腦癌最具攻擊性的形式，是難治性且快速致命的。雖然幸運的是這種比較罕見，英格蘭每年約2,300例，生存率低，至少5年存活5％以下。

臨床醫生科學家Paul Brennan博士是近期的先驅獎獲得者，在膠質母細胞瘤的前沿工作，將他在愛丁堡西部總醫院擔任顧問神經外科醫生的工作與CRUK愛丁堡中心的研究結合起來。當涉及到腦癌時，外科醫生是非常令人沮喪的：「這是一種不能手術治癒的疾病，在大腦中，沒有天然的遏制屏障，膠質母細胞瘤沿著正常的白質塊迅速蔓延，「他解釋說。 「最終，我希望只能為人們提供手術，別無選擇。」

保羅的先鋒獎依賴於CRUK愛丁堡中心的兩位同事的合作，他們是Dirk Sieger博士，以及藥物化學家Asier Unciti-Broceta博士。阿西爾在鈀催化劑方面的工作推動了這個項目。

膠質母細胞瘤在其原始部位易於複發，這意味著手術後殘留的細胞仍然存在。先鋒獎將用於研究在手術時植入惰性鈀珠的潛力，然後治療應用鈀催化劑活化的患者。保羅說：「我們應該能夠給予更高濃度的藥物，避免一些副作用。他們希望開發在Dirk的斑馬魚膠質瘤模型中工作的前葯並將其納入臨床前發展。

主要進展

理查德在自己的實驗室里長期以來一直關注這個悖論，孩子們的組織生長速度比其他任何時候都要快，而童年癌症卻如此罕見：「如果你有一個這樣大的有絲分裂過程的組織，那麼必須成為一種阻止它變得惡性的機制，「他認為是他職業生涯中最重要的工作，CRUK資助的去年發表的實驗室的資料顯示，這是真的：造成幹細胞成年癌症比小兒幹細胞產生癌症的敏感性高約七倍。

結果有深刻的意義：「因為我們正確地知道這些細胞是什麼，我們可以在成人和新生兒的分子水平上巡查所有器官，以確定新生細胞中是否存在特定的生物盒，以保護它免於癌症」理查德說。 「如果你能在大人體內激活這種藥物，那麼你就會有一個不再容易患癌症的體系。」

主要發現將人員和資源吸引到一個領域，引發積極的勢頭，推動現場發展。到目前為止，這種進展在CRUK鑒定為未滿足需求的癌症中幾乎沒有甚至更遠。然而，由於新血液的湧入與長期研究人員的專業知識和奉獻精神的融合，這些發現即將到來;正如這裡所描述的一些工作所表明的那樣，後果可能是深刻的，而不僅僅是單一的癌症，而是整個疾病範圍。（楓丹白露 205800）

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