乾貨：FDA醫療器械說明書和標籤怎麼做

本文轉載自「醫見社」。

為我國完善和發展醫療器械標籤和說明書的管理提供借鑒，本文根據美國食品藥品管理局網站發布的醫療器械標籤和說明書指導原則，採用了內容翻譯和分析方法，介紹了美國醫療器械標籤和說明書的指導原則，包括定義、安全有效性考慮、預期用途、禁忌症、警告說明、注意事項、特殊適用群體、不良事件、處方器械等12項內容。我國應從FDA管理經驗中得到啟示，分類管理處方器械和非處方器械，建立相關指導原則，以確保醫療器械安全、有效地使用。

醫療器械說明書、標籤和包裝標識 (以下統稱醫療器械標籤) 是反映醫療器械安全有效和主要技術特徵等基本信息的載體 ，用以指導醫療器械的正確安裝、調試和使用，直接關係到使用醫療器械的安全有效。醫療器械使用錯誤與醫療器械標籤有直接關係，尤其是使用說明和注意事項。而有調查表明大約40％的醫療器械不良事件報告是由於醫療器械使用錯誤]，因此可見醫療器械標籤的重要性。美國食品與藥品管理局 (以下簡稱FDA) 早在1938年邦藥品法律中規定了藥品及醫療器械標籤的要求，並在法律法規的基礎上發布了針對管理機構的指導原則文件醫療器械標籤指導原則( Device Labeling Guidance)，以指導FDA的工作人員評估醫療器械上市的安全有效性。本文介紹和分析美國醫療器械標籤的指導原則，以期為我國醫療器械標籤的監管和技術審評提供借鑒.

1 背景

1.1 美國法律文件類別

美國與醫療器械有關的法律文件大致分為3類：國會批准的法律(Acts)；聯邦政府各行政部門頒發的聯邦法規 (Federal regulations)；FDA制定的指導原則(Guidances)。其中，法律和聯邦法規是企業必須遵守的法律要求，具有法律強制性；而針對企業的指導原則通常屬於建議和指導性質，供FDA內部工作人員或企業參考使用。

醫療器械標籤的相關指導原則由FDA下屬的器械和輻射健康中心(CDRH)負責起草，分別1989年發布的醫療器械標籤管理規範 (Labeling regulatory requirements for medical device)和1991年發布的醫療器械標籤和說明書指導原則(Device Labeling Guidance)。

1.2 指導原則概況

醫療器械標籤和說明書指導原則是F D A在1991年啟動的「醫療器械指導原則里程碑計劃」中的一個，代號 #G91—1。該指導原則的首要目的是為CDRH的醫療器械審評專家提供一個正規文件，用於醫療器械產品申報材料的審查，尤其是產品上市前審查。此文件的內容圍繞如何確保醫療器械標籤信息的充分性和符合性，因此也適用於企業準備註冊申報資料。

2 醫療器械標籤和說明書指導原則介紹

2.1 定義

2.1.1 醫療器械標籤 (Label、Labeling)。醫療器械標籤分為兩種，一種稱為「Label」，是指直接接觸醫療器械產品本體上的書寫物、印刷物、繪製物；另一種稱為「Labeling」，包括所有的Label、說明書和其他附加於醫療器械產品的書寫物、印刷物、繪製物。 Labeling的定義要涵蓋 Label。醫療器械說 明書在美國法規中沒有正式的定義，它屬於標籤的一部分。我國規定的說明書、標籤和包裝標識都屬於Labeling的範疇，但美國法規的管理對象Labeling 的範圍更大 ，還包含所有的廣告及宣傳物等。

2.1.2 預期用途。預期用途是指對醫療器械標籤負法律責任 人的客觀意圖。預期用途的範圍是出現在法律責任人或其代表的標誌、說明書、廣告、口頭和書面說明中。醫療器械的生產企業、包裝企業、經銷商或經營者必須提供與該器械 的預期用途相適應的充分標誌說明。

2.1.3 充分的指示說明。標誌中的「指示說明」應能保證普通使用者或外行 (1ayman)能夠安全地使用器械，並能達到該器械的預期用途。這包括 ：

· 預期用途和適用環境 ；

· 不同年齡和身體情況患者的適用情況；

· 使用頻率和持續時間；

· 提示注意、警示禁忌以及不良事件；

· 器械維護周期及其他應考慮因素；

· 應用方式或方法；

· 使用前所必要的準備.

2.2 安全有效性考慮

評價醫療器械的安全有效，以下因素為審查醫療器械標籤時需要考慮的因素：產品的預期作用對象和使用者，產品的使用條件，包括規定的、推薦的及建議的；使用器械可能帶來的受益與風險權衡；器械的可靠性及其他相關因素。

2.3 預期用途

預期用途的表述應有充分有效的科學證據表明該器械對目標人群的大多數有顯著的臨床效果，同時不產生不合理的疾病或危害。預期用途一般表述為：

(1) 已知疾病或其臨床重要表現的治療、緩解和預防；

(2) 疾病癥狀的緩解或減輕；

(3) 治療方法或診斷的輔助。

若此器械預期用於某種疾病、癥狀或併發症的亞群體，其標籤應該：

(1) 說明已有的證據，表明該器械有效性上的限制；

(2) 明確患者入選或監測所需的具體檢驗；

(3) 提供信息說明使用器械可預期的改善方面、程度和周期；

同時,若存在以下可能性時，該器械標籤應該滿足相關要求 ：

(1) 從安全形度考慮，若該器械在特定條件下應限制使用，如與其他器械、手術過程或藥品之間存在干擾，這一信息需要說明。

(2) 器械長期使用需要滿足特定條件，其標籤應註明長期使用條件和短期使用條件是不同的，並分別註明具體條件。

(3) 常識或通常認為該器械對某種用途可能有效，但相應的證據表明其不具備此有效性時，其標籤上需要說明「該器械用於某種用途缺乏證據」。

2.4 禁忌症

禁忌症部分用於描述器械不應 當使用的情況，判定的原則是使用該器械的風險明顯高於任何可能受益。常見禁忌症包括：永久植入器械具有過敏反應；由於年齡、性別、伴隨療法或疾病狀態而引起的顯著風險；持續使用面臨的不可接受的危險或不良事件。禁忌症列出的應是已知風險，而不是理論可能性。例如，某永久植入器械未經過檢測 明其致敏性，就不能作為禁忌症。

禁忌症在說明書中應緊隨預期用途，若無應寫明「無已知禁忌症」。

2.5 警告說明

警告部分一般描述嚴重不良事件和潛在的安全危險，及由此帶來的使用限制，以及發生危險時應採取的措施。對於有合理證據表明嚴重不良事件與器械使用之間存在必然聯繫的情況，都應該給出警告說明。對於常識或通常認為該器械對某種用途可能有效的情況，若缺乏相應的證據以支持其有效性，並且使用該器械與某嚴重風險相關聯時，也應該提出警告 。

2.6 注意事項

注意事項部分應包括對使用者或患者的具體保護措施等信息，以確保使用器械的安全有效。例如 ：

(1)X 射線機使用過程中對射線輻射的防護，包括防護服等；

(2)使用器械治療過程中需要進行的實驗室檢測、監測和評估手段，有助於判斷療效或鑒別不良事件。並且應該明確這類檢測的頻次，以及檢測時間在使用前或使用後。此部分也可以寫不適宜放在說明書其他部分的信息。

2.7 特殊患者群體

通常，對醫療器械的使用需要進行必要的限制。這可能有多種原因，如缺乏長期的安全有效數據、缺乏對特殊患者群體的安全有效數據(如孕婦)、生長過程在持續(如兒童)，或其他解剖及生理限制。

如果缺乏科學證據 以支持該器械對特殊患者群體的安全有效性，在說 明書的預期用途中就應識別適用人群，並在注意事項中註明「尚未確定該器械用於孕婦 (幾歲以下兒童)的安全有效性」。

如果器械用於某特殊患者群體存在關聯性的危險，這個信息也應該註明在說明書的「禁忌症」、「警告說明」或「注意事項」中，取決於這個危險的嚴重程度。

2.8 不良事件

醫療器械的不良事件是一種非預期的效果，邏輯上與該器械的使用相關，但其發生是不可預見的。說明書的此部分應包括所有與器械使用相關的不良事件，包括在「禁忌症」、「警告說明」或「注意事項」中已經列出的。同時，在每一種不良事件後，應給出對應詳細說明及採取措施在說明書中的位置。不良事件的列表應該採用降序，取決於該不良事件臨床表現的重要程度和發生頻率。並且說明書中應提供相應的臨床研究數據，以使器械使用者掌握其不良事件發生程度和頻率，從而決定採取該器械或其替代治療方案。

2.9 處方器械

按照FDA規章21 CFR 801．109的定義，處方器械是指由於其潛在危害、或使用方式、或必要的並行監測，只在執業 醫生的控制下使用才能保證其安全性的器械。處方器械的標籤上必須有以下信息，否則被認為是非法標籤：

(1) 注意：聯邦法律禁止該器械銷售給非醫療機構或非執業醫生；

(2) 器械合理應用方法；

(3) 提供信息包括使用說明、維護管理頻率和持續時間、相關風險、禁忌症、不良事件、確保執業醫生安全使用的注意事項；

(4) 說明書最後批准發布時間。

2.10 患者信息標籤

患者信息標籤提供給指定患者、其家庭成員或患者使用家庭器械的監督人，以確保患者獨立使用器械的安全性。如保健提供者會監督呼吸暫停監護儀或嬰兒用霧化器，類器械都要有患者信息標籤。下列因素可用於評價患者信息標籤是否合適：

(1) 患者是否了解該器械的替代治療方案；

(2) 使用該器械是否伴有顯著風險或不適；

(3) 是否需要嚴格遵守為病人制 定的治療方案的具體要求；

(4) 公眾和專家對該器械的使用是否存在顯著分歧。

患者信息標籤提供的信息，包括使用說明、相關禁忌症、警告、注意事項和不良事件應使用普通(外行)都知道和能理解的術語。技術術語應盡量少用，必須使用時應給出定義或解釋

2.11 免責聲明

醫療器械說明書應避免以法律文書形式給出免責聲明，相反，說 明書和宣傳材料應該包括客觀、準確的臨床數據或經驗，使器械的使用者和患者都清楚認識到不能期望器械在任何情況下使用都是完全安全有效的。

即使醫療器械說明書中包含免責聲明，對於由器械本身設計缺陷、失效或功能故障造成的直接或間接傷害，也不能限制FDA依據食品藥品化妝品法》518 條進行公示、修理、替換、退款、召回等措施。在以下情況，FDA可依據食品藥品化妝品法518條進行處理 ：

(1) 器械存在不合理風險，會造成公眾健康的嚴重傷害；

(2) 有合理證據相信器械設計不當或生產中未應用最優工 藝流程 ；

(3) 有合理證據相信此不合理的風險不是由使用者操作不當造成的。

2.12 錯誤標籤

FDA的法律和法規都對錯誤標籤進行了規定，生產企業和CDRH審評人員都應該牢記相關規定。按照食品藥品化妝品法502條的規定，以下情況視為錯誤標籤：

(1) 標籤上有錯誤信息或誤導性用語。

(2) 標籤未標明生產商、分銷商的名稱和地址。

(3) 標籤未準確說明內含組件的數量、重量 。

(4) 消費包裝上未在顯著位置註明必需的用語和信息；其用語對普通人 (外行 ) 並非易讀、易辨認或易於理解。

(5) 標籤未提供充分的使用說明，如對不同病理情況警示不足；兒童限制使用；不安全的用法用量或持續時間；

必要的防護措施等。

(6) 對有使用限制的器械，其宣傳資料是錯誤的或誤導性的。

(7) 對有使用限制的器械，其宣傳資料未提供產品簡要說明，包括預期用途、警告說明、注意事項、不良事件和禁忌症等信息。其他涉及錯誤標籤的聯邦法規還包括：器械或藥品21 CFR 807．39誤導性表述，由「註冊號」引起該器械已通過政府批准上市的印象21 CFR 807．97誤導性表述，由「符合上市前聲明」引起該器械已通過政府批准上市的印象。

3 美國醫療器械標籤和說明書指導原則對我國的啟示

3.1處方器械與非處方器械標籤宜分類管理

由於處方器械的標籤和說明書一般是供醫師等專業人員參考，內容專業性強，主要功能是向醫師提供全面、客觀、準確的信息。非處方器械直接向消費者銷售，要求該類標籤必須含有足夠的使用說明，用語科學且通俗易懂，普通公眾易於理解。因此，美國對處方和非處方器械的標籤和說明書管理各有側重，有效降低了醫療器械的使用風險。

3.2 應建立醫療器械標籤的指導原則

FDA在標籤法規的基礎上發布了針對管理機構和企業的指導原則文件，解釋法律法規條款，給予標籤編寫格式建議，切實幫助製藥商、銷售商等更好地理解法規的內容和程序。我國已啟動醫療器械說明書、標籤和包裝標識管理規定》的修訂工作，力求使醫療器械標籤上的信息表達要求更加準確和全面，但作為具有法律約束力的規章難以面面俱到，也不宜過於具體，因此建立醫療器械標籤的指導原則是非常必要的。

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