與精神分裂症和癌症共舞

病例

B女士，60歲，罹患精神分裂症多年，20至40歲期間因精神分裂症反覆住院治療，並開始規律服用氯氮平500mg/d，隨後轉為門診治療，每2周複查一次中性粒細胞絕對值（ANC）。B能夠獨立生活，在教會活動中表現活躍。

B因直腸出血，被診斷為直腸癌，目前正計劃進行放療、化療。

制定治療方案

作為精神科醫生，在B?女士放療、化?療期間，該如何管理精神分裂症？

風險評估

免疫抑制風險：粒細胞缺乏、中性粒細胞減少

由於氯氮平和化療都具有免疫抑制的風險，選擇合適的治療方案是一個難題。

服用氯氮平的患者中，粒細胞缺乏、中性粒細胞減少的發病率分別為0.8%、3%，其中超過80%的粒細胞缺乏症發生於開始服用氯氮平的頭18周內。

儘管氯氮平和化療都有粒細胞缺乏症和中性粒細胞減少症的風險，但目前還沒有證據表明，二者同時使用會產生骨髓抑制的協同效應或持續抑制效應。

精神分裂症複發風險

有研究顯示，若在精神癥狀得以長期控制的情況下停用氯氮平，精神分裂症複發率可升高至50%。

放化療 + 氯氮平

B的門診精神科醫生建議：由於B對氯氮平的應答較好，精神癥狀已長期穩定。考慮到停用氯氮平的風險和相對較低的中性粒細胞減少風險，建議B在癌症治療期間，繼續服用氯氮平，加強監測ANC至每周檢測1次。

病情逐漸惡化

停用氯氮平

B在放療、化療期間繼續服用氯氮平，但出現了白細胞減少症（WBC：1220/μL [1.22x10^9/L]）、中性粒細胞減少症（ANC：610/μL [0.61x10^9/L]）。

遂停用氯氮平。這與目前的用藥推薦相符，即「對於無先天性中性粒細胞減少症的患者，若ANC＜1000/μL，應停用氯氮平」。因為考慮到其他抗精神病葯存在血液毒性風險和延長粒細胞減少症病程的風險，所以B的治療團隊並沒有在停用氯氮平後立即使用其他抗精神病葯。

加用利培酮

約2周後，B因「精神異常、低鈉血症、直腸出血」轉院。經檢查顯示，直腸癌對之前的放、化療應答不佳，還需進一步治療。低鈉血症糾正後，B的精神狀態得以改善，但出現了幻聽和妄想。醫生針對精神疾病，予B利培酮4mg/d。

換用奧氮平

出院後，B出現雙上肢震顫，B認為這與利培酮有關，並且無法忍受，故拒絕繼續服用利培酮，也拒絕使用治療震顫的輔助藥物，但願意換用其他抗精神病葯。故醫生予B奧氮平，以10mg/d作為起始量，並逐漸減少利培酮用量。換藥期間，B的妄想癥狀逐漸加重。

再次入院

後來，消防隊員在距離B住所10英里的地方發現B在街上徘徊，遂將B送至精神科急診室。B衣冠不整、沉默不語，無法回答關於飲食、睡眠的簡單問題。當被問及「為什麼走在街上」時，B說她離開了住所，因為那裡太亂了。後來B又說有個男人告訴她要一直走，並且威脅她，如果停下來就要傷害她。

急診將B收入精神科病房，此時B處於妄想、意識混亂及高度戒備的狀態。B整天呆在房間里，拒絕與醫護人員交流，有時還咒罵他們。B常常穿著臟衣服，頭髮凌亂，否認自己患有直腸癌。

重新制定治療方案

氯氮平？

氯氮平被認為是難治性精神分裂症的有效藥物。依從性差是氯氮平被停用的常見原因，超過20%的患者因副作用而停用氯氮平。當各種因素導致氯氮賓士療失敗或無法使用時，如何決定下一步治療方案將是一大難題。

B治療團隊考慮重新使用氯氮平，但考慮到B將接受新一輪的放療、化療，再次發生中性粒細胞減少症的風險很高。

鋰鹽？

目前，鋰鹽被成功地用於治療氯氮平相關的中性粒細胞減少症，還可用於治療某些白細胞減少症。但是，由於B共病癌症和慢性腎病，加用鋰劑不夠審慎，故考慮其他方案。

奧氮平？

當不得不停用氯氮平時，改用奧氮平是常見的治療手段。有研究顯示，難治性精神分裂症患者對奧氮平的應答率與氯氮平相當。但實際情況表明，B對奧氮平無應答（奧氮平沒有改善B的任何精神癥狀），故考慮選擇其他方案。

選擇洛沙平

洛沙平已獲FDA批准用於治療難治性精神分裂症，單葯使用或與其他藥物聯用均有效。洛沙平是二苯氧氮平類葯，與氯氮平的分子結構相似，但洛沙平尚未被報道可引起粒細胞缺乏症。有研究顯示，氯氮平會經氧化產生細胞毒性代謝產物，而洛沙平不會，這可能是由於二者對中性粒細胞產生的影響不同。

洛沙平的療效與其他抗精神病葯相仿。有研究顯示，70%的患者服用洛沙平後癥狀得以改善。儘管洛沙平被歸為傳統抗精神病葯，但很多研究顯示，低劑量洛沙平可起到非典型抗精神病葯的作用。洛沙平的副作用與傳統抗精神病葯相似，而當劑量＜50mg時，錐體外系副作用的發生率比預期更低。

適用洛沙平的情況

何時可考慮使用洛沙平（Megan Riddle, et al. 2017）

反思：本病例中，B女士最初屬於上表中第一種情況，當時應改用洛沙平。

需要注意的是，洛沙平不一定適用於各種癌症患者。由於洛沙平的副作用與傳統抗精神病葯葯相似，它可增加催乳素水平，故不適用於催乳素受體相關的乳腺癌。

病情好轉

B女士開始服用洛沙平10mg/d，每隔2-3天增加10mg用量。洛沙平與奧氮平的具體用量如下圖所示：

B女士洛沙平與奧氮平的具體用量

（Megan Riddle, et al. 2017）

住院第8天，當洛沙平劑量達到40mg/d時，B的行為表現發生了明顯變化。B開始走出房間，到診療室與醫生交流，甚至可以分享自己的經歷、參與治療方案的討論，但存在一些妄想癥狀；

住院第12天，洛沙平劑量達到50mg/d，B自稱喜歡這個新的治療方案，感覺正在逐漸好轉。B開始與其他患者交流；

住院第19天，洛沙平劑量達到80mg/d，B的精神狀況已恢復到最初的穩定狀態，妄想和幻覺已基本消失，WBC、ANC均正常。

出院後一年，B仍繼續服用洛沙平70mg/d，儘管有時存在輕度妄想，但可繼續獨立生活並參加教會活動。

總結

對於精神病與癌症共病的患者，如何制定治療方案是一個難題，醫生需要必須找到癌症治療與精神病治療的平衡點。當患者無法使用氯氮平且對其他抗精神病葯應答不佳時，洛沙平是一個可選方案。何時應考慮使用洛沙平見上文「適用洛沙平的情況」。

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