從經典古方到中藥國際化開拓者——桂枝茯苓膠囊科技影響力分析

「臨床價值大、科學價值強、市場價值高」是中藥大品種的基本特徵。隨著健康中國戰略的全面實施，醫療改革不斷深化，我國的醫藥生態格局和行業運行規則正在劇變，以臨床價值、科學價值為核心的科技創新驅動市場價值，成為模式變革的重大方向。

中華中醫藥學會發布的《中藥大品種科技競爭力報告（2016版）》，由中藥大品種聯盟和萬方數據聯合編製，報告圍繞中藥大品種，探索科技競爭力評價指標體系與模型，通過開展客觀、綜合的中藥大品種科技競爭力評估，展示了中藥大品種科技發展水平，促進中藥大品種科技能力（基礎與臨床）提升。

產品基本情況

桂枝茯苓膠囊由江蘇康緣葯業股份有限公司（以下簡稱：康緣葯業）獨家生產，為國家基本藥物目錄產品，國家醫保甲類品種。 桂枝茯苓膠囊由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁組成，具有活血、化瘀、消癥之功，主要用於婦人瘀血阻絡所致癥塊、經閉、痛經、產後惡露不盡；子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經，子宮內膜異位症，卵巢囊腫見上述證候者；也可用於女性乳腺香囊性增生病屬瘀血阻絡症，症見乳房疼痛、乳房腫塊、胸肋脹悶；或用於前列腺增生屬瘀阻膀胱證，症見小便不爽、尿細如線、或點滴而下、小腹脹痛者。

中藥大品種科技競爭力評估模型

中藥大品種科技競爭力評估模型

（2016年版）

科技投入

康緣葯業秉承「博思精藝，厚朴遠志」的創新精神，以中藥現代化、國際化為己任，著力打造科技制高點，形成了」以國家級科研平台建設為依託，體制創新和機制創新為手段，高層次人才引進與培養為核心，產學研協同創新為重要補充」的創新模式，建有一支博碩士比例在65%以上的300多人的科研隊伍，實驗面積達50000㎡，儀器設備原值1.6億元，每年投入的研發經費佔銷售收入的7%以上；先後與國內外科研院所聯合建立了10餘個產學研「共建實驗室」，並設有「中藥製藥過程新技術國家重點實驗室」、「中成藥智能製造國家地方聯合工程研究中心」、「國家認定企業技術中心」、「國家博士後科研工作站」等國家級科研平台。公司先後開發中藥新葯40餘個；申請專利500餘件，獲發明專利授權200餘件；獲得國家科技進步二等獎2項，省部級科技進步一等獎6項。

桂枝茯苓膠囊源自漢?張仲景《金匱要略》中「桂枝茯苓丸」，是中醫藥十大經典古方之一，經深入研究開發出現代中藥--桂枝茯苓膠囊。從1999年起，桂枝茯苓膠囊就作為首批由中國政府推薦以藥品的形式申報美國FDA認證的示範品種，於2004年通過美國FDA的pre-IND審查， 2007年直接進入美國Ⅱ期臨床試驗研究，目前已完成Ⅱa、Ⅱb期臨床試驗研。2006年，桂枝茯苓膠囊被列入國家科技部「十一五」科技支撐計劃國際化示範項目；此外，桂枝茯苓膠囊獲得了國家重大新葯創製專項、國家發改委高技術產業化專項、中藥標準化專項等支持。在桂枝茯苓膠囊國際化戰略的引領下，主動對標國際前沿，康緣葯業在產品的作用機理研究、臨床循證醫學研究、物質基礎和質量控制研究等方面開展了深入研究。

作用機理研究

系列的現代藥理研究，闡釋了桂枝茯苓膠囊治療原發性痛經、盆腔炎、子宮肌瘤、乳腺增生等主要臨床適應症的作用機理。

1、原發性痛經

桂枝茯苓膠囊可抑制小鼠子宮中 PGF2α的合成，調節痛經小鼠與大鼠模型體內β-EP,6-Keto-PGF1α, PGE2 水平，對抗催產素誘導的大鼠平滑肌收縮增強，可降低大鼠的全血黏度，對離體培養的大鼠卵巢顆粒細胞增殖具有明顯的促進作用，而卵巢顆粒細胞為生殖細胞，顆粒細胞數量愈多，產生的激素愈高，而痛經與月經周期中性激素變化具有相關性。桂枝茯苓膠囊還通過血液的黏滯性、血液動力學，最終改善微循環，同時可降低局部 炎症因子水平，消除與緩解對子宮肌纖維的收縮作用從而減痛經。

2、盆腔炎

桂枝茯苓膠囊可以降低血清CRP的水平，降低腫瘤壞死因子水平，有一定的抗炎作用。桂枝茯苓膠囊還可以降低血纖維蛋白、血漿粘度比，改善血循環情況。桂枝茯苓膠囊能顯著提高慢性盆腔炎大鼠血清中IL-2表達，降低TNF-α， ICAM-l的表達，達到治療慢性盆腔炎的目的。

3、子宮肌瘤

以實驗性高雌二醇、黃體酮大鼠為研究對象，給予桂枝茯苓膠囊懸液30天後，用放射免疫法測定各組實驗性大鼠模型血漿內雌二醇、黃體酮、催乳素的含量。結果顯示，桂枝茯苓膠囊能夠顯著降低實驗性高雌激素模型大鼠異常升高的血清雌二醇和黃體酮的濃度，提示桂枝茯苓膠囊是治療雌激素水平異常升高所致子宮肌瘤、子宮內膜異位症等疾病的有效藥物。以急性「血瘀證」子宮肌瘤大鼠為研究對象，觀察桂枝茯苓膠囊治療大鼠子宮肌瘤的療效。結果提示，桂枝茯苓膠囊灌胃能顯著降低子宮肌瘤大鼠的子宮重量，抑制子宮平滑肌過度增殖，降低血清中雌二醇和孕酮水平，抑制血小板聚集率。調節血中雌、孕激素水平，抑制子宮平滑肌細胞ER、PR的表達，可能是桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤的作用機理之一。

4、乳腺增生

桂枝茯苓膠囊可改善乳腺增生大鼠血液流變學指標, 降低血漿雌二醇( E2)、孕酮( P) 和乳腺組織中雌激素受體( ER)、孕激素受體( PR )的含量, 減輕乳腺充血與水腫, 減少乳腺小葉的腺泡數量, 抑制腺泡分泌現象, 改善導管上皮增生的程度, 從而對乳腺增生病起預防與治療作用。

5、其他

桂枝茯苓膠囊還可調節內分泌系統，桂枝茯苓膠囊可顯降低子宮肌瘤組織中IGFI的水平，可能是通過調節子宮組織中NOS，血管緊張素II水平，來促進血管平滑肌收縮。可加速對體內循環免疫複合物(CIC)的清除，增強紅細胞對紅細胞C3b受體花環率受體的表達及活化，從而增強機體的紅細胞免疫功能。

臨床研究

為進一步明確產品臨床特異性和適宜病種，針對不同疾病，桂枝茯苓膠囊開展了一系列大樣本循證臨床研究，研究表明，桂枝茯苓膠囊在治療原發性痛經、子宮肌瘤、盆腔炎以及乳腺增生等婦科疾病方面效果顯著。

1、桂枝茯苓膠囊治療原發性痛經的臨床研究

採用隨機、雙盲、安慰劑平行對照的方法，觀察了240例年齡18～30歲的原發性痛經患者，評價了不同劑量桂枝茯苓膠囊治療原發性痛經的臨床有效性及安全性。結果提示桂枝茯苓膠囊能夠顯著緩解患者疼痛、改善患者癥狀，減少疼痛持續時間，對原發性痛經患者具有較好的總體治療效果和遠期療效，且安全性好。

2、桂枝茯苓膠囊治療盆腔炎性疾病臨床研究

採用Meta 分析方法系統評價了桂枝茯苓膠囊治療慢性盆腔炎性疾病的有效性和安全性。研究共納入30 個RCT，涉及3586 例患者，現有證據表明，桂枝茯苓膠囊聯合西藥臨床療效優於單純西藥組，在改善臨床癥狀、降低複發率、抗炎、降低血漿粘度方面的療效均優於單純西藥組。

3、桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤臨床研究

運用Meta 分析方法比較了桂枝茯苓膠囊與西藥治療子宮肌瘤的有效性和安全性。共納入8 個臨床隨機對照試驗，合計798 例患者。分析結果顯示：桂枝茯苓膠囊和米非司酮合用與單用米非司酮比較，在縮小子宮肌瘤體積、改善臨床癥狀、提高臨床總有效率和遠期療效上有一定優勢。

4、桂枝茯苓膠囊治療乳腺增生臨床研究

選擇乳腺增生症( 痰瘀互結型) 患者76例，對桂枝茯苓膠囊加三苯氧胺的療效進行了研究，結果顯示桂枝茯苓膠囊加三苯氧胺治療乳腺增生症( 痰瘀互結型) 有較好的療效。

評價了桂枝茯苓膠囊聯合托瑞米芬治療乳腺增生症的安全性及有效性。180例女性乳腺增生症患者按隨機數字表法分組，分別服用桂枝茯苓膠囊、托瑞米芬及兩者聯合應用，結果顯示桂枝獲苓膠囊聯合托瑞米芬治療乳腺增生症有較好的療效。

5、桂枝茯苓膠囊治療產後惡露不絕臨床研究

為探討桂枝茯苓膠囊對剖宮產術後子宮復舊的作用，選擇剖宮產產婦60例，進行和益母草的療效對比，結果顯示桂枝茯苓膠囊可用於治療子宮復舊不良。

質量研究及控制體系

針對桂枝茯苓膠囊多成分複雜體系，在「重大新葯創製」科技重大專項等四個國家課題的支持下，依託中藥製藥過程新技術國家重點實驗室，整合全國多學科的優勢力量：

1、創製了一套適合於中藥複雜化學成分（組分）大規模高效製備的方法體系與工業化裝備，並成功應用於桂枝茯苓膠囊規模化化合物庫的構建，為複雜化學物質群的高效分離及功效成分的篩選確認提供了有效支撐。

2、提出了中藥功效成分預測分析、篩選驗證、量效評價的整合研究策略，集成「中醫藥生物信息學—高通量、高內涵篩選—分子印跡敲除」技術，整合構建了中醫藥生物信息學預測分析系統，圍繞桂枝茯苓膠囊3個主要適應症（原發性痛經、子宮肌瘤、盆腔炎性包塊）及相關生物學指標，經生物信息學分析、體內外實驗驗證和量-效關係研究，系統闡明了桂枝茯苓膠囊的主要功效成分及其對整體功效的貢獻度，為質量控制指標的選擇與限度、範圍的制訂提供了科學依據。

3、以桂枝茯苓膠囊為示範，在產業化水平建立了基於功效成分的中成藥生產全過程質量控制體系，目標功效成分在生產各工序的轉移率、成品中含量均顯著提高，批間波動顯著下降（RSD%小於5%），藥效穩定一致，顯著提高了產品質量一致性，保障了產品有效性。

最終，創建了桂枝茯苓膠囊生產過程質量一致性控制技術體系並成功應用於生產，突破了中成藥生產質量均一性控制的重大難題，實現了以「功效物質群與臨床療效一致性」為質控目標的生產全過程質量控制，顯著提高了中成藥的質量均一性和有效性，得到國內外廣泛認同，為復方中藥現代研究、中成藥大品種改造提供了示範，推動了中藥標準化水平的提高和中藥現代化、國際化的進程。

科技產出

學術論文

國內外關於桂枝茯苓膠囊的研究發表的學術論文1263篇，其中中文核心期刊331篇，SCI論文12篇。

知識產權

在桂枝茯苓膠囊國際化過程中，康緣葯業逐步建立並形成了一個以專利保護為主體的全面的、複合型的中藥知識產權保護體系。桂枝茯苓膠囊累計申請中國發明專利25件，授權11件；申請PCT專利2件，進入27個國家，已獲得22個國家授權。

科技獎勵

由康緣葯業牽頭完成的「以桂枝茯苓膠囊為示範的現代中藥功效相關質量標準體系創立及應用」項目獲得2011年度中華中醫藥學會科技進步一等獎、2014年度江蘇省科技進步一等獎、2015年度國家科技進步二等獎。該項目以源於經典方劑的桂枝茯苓膠囊為示範，率先提出並構建了復方中藥與功效相關的質量控制體系，實現了以「功效物質群與臨床療效一致性」為質控目標的生產全過程質量控制，顯著提升了中成藥的質量穩定性，保證了產品有效性，將有力推動中藥標準化、國際化進程。

質量標準

桂枝茯苓膠囊藥品標準收載於《中國藥典》2015年版一部。

總結

基於上述科技信息，按照《中藥大品種科技競爭力報告（2016版）》科技因子計算模型，桂枝茯苓膠囊的科技因子為67.931，在全部入圍的327個中藥大品種中位列第4，婦科用藥中藥大品種排名第1，展示出了強大的科技影響力。

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