從患癌風險模型了解攜帶BRCA突變乳腺癌/卵巢癌對側發生風險

遺傳性腫瘤研究領域最重要的是數據積累，數據一方面支持突變類型的分類，一方面評估遺傳風險與患病風險。基於此背景，英國劍橋大學開發了基於個體的疾病發生估演算法（BOADICEA），該分析是一種計算乳腺癌和卵巢癌風險預測模型，用於計算高危乳腺癌和卵巢癌易感基因BRCA1和BRCA2攜帶突變的概率，並估算出個體在未來發展乳腺癌或卵巢癌的風險。

該模型是基於對乳腺癌和卵巢癌的複雜分離分析而開發，乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌發病率隨年齡的推移有所增加，關鍵因素還包括家族史、基因變異位點、地理區域等。模型分析基於乳腺癌卵巢癌人群研究中通過BRCA1和BRCA2突變進行篩選的多個受累個體的2785個家系，其中分離了537個BRCA1和/或BRCA2突變，BOADICEA模擬BRCA1和BRCA2突變作用的同時，假定具有家族聚集性的乳腺癌是由多基因引起，其差異隨年齡呈線性降低的解釋，並強調改進家系建立及驗證功能。BOADICEA已經在英國遺傳學診所的一大批家系中得到驗證。在英國，已作為國家健康和護理優秀研究所的風險評估工具，目前已超過45個國家在使用，並成為多個國家管理家族性乳腺癌的指南。

針對攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的女性，最佳的臨床管理依賴於準確的年齡特異性患癌風險評估。這能用於評估從預防策略中降低的絕對風險，也能幫助確定開始癌症篩查的年齡。

根據回顧性研究，BRCA1突變攜帶者到70歲時，乳腺癌的累積風險值為40%-87%，BRCA2突變攜帶者為27%-84%；而相應的卵巢癌累積風險值為16%-68%和11%-30%，這些風險評估值均具有較寬的置信區間。樣本（基於普通人群/高風險家庭），人群，突變特徵，分析方法以及其他遺傳和生活方式/激素水平的差異可以解釋預估風險的變化。

由於BRCA1和BRCA2突變在人群中較少見，大多數回顧性外顯率的評估都來自家族性研究。通常根據確診年齡或癌症家族史對有進展的的女性進行突變篩查，然後用已知的或根據親屬基因型推斷的結果進行癌症風險評估。如果分析沒有對過程進行矯正或家族史不準確，則會造成風險預估的偏差。

根據突變狀態招募攜帶者並進行隨訪可以避免以上問題。由於風險評估的準確性取決於癌症樣本的數量，因此需要對大量的樣本進行長期隨訪，而既往基於小樣本（＜64例乳腺癌，＜31例卵巢癌）的前瞻性研究的外顯率數據是不準確的。本文介紹的另外一篇前瞻性隊列研究，其目的是使用來自大型前瞻性隊列研究的數據來評估乳腺癌，卵巢癌和對側乳腺癌的年齡特異性患癌風險。

研究對象來自1997-2011年從國際BRCA1/2隊列研究，乳腺癌家族登記錄和凱瑟琳庫寧厄姆基因會的家族性乳腺癌研究聯合會，共6036名BRCA1女性突變攜帶者和3820名BRCA2女性突變攜帶者，大多數患者來自英國，荷蘭和法國。本研究運用前瞻性數據評估了基於BRCA基因突變攜帶者的癌症風險，並展示了家族史和突變位置在風險評估中潛在的重要作用。隨訪截止時間為2013年12月，中位隨訪年數為5年。患者入組標準如下圖所示：

乳腺癌的分析基於3886名符合入組標準的BRCA1和BRCA2突變攜帶者（中位年齡38歲，四分位距30-46歲）；卵巢癌的分析基於5066名女性（中位年齡38歲，四分位距31-47歲），對側乳腺癌的分析基於2213名女性（隨訪開始的中位年齡47歲，四分位距40-55歲）。在隨訪期間，符合入組標準的女性中有426名確診乳腺癌（483名進行預防性雙側乳腺切除術），109名確診卵巢癌（1508名進行預防性輸卵管-卵巢切除術），245名確診對側乳腺癌。樣本情況見下表：

研究採用標準隊列分析，以10年為一個年齡段，評估乳腺癌，卵巢癌和對側乳腺癌的年齡特異性癌症發生率（每1000人-年），Kaplan-Meier分析評估癌症的累積風險值，還評估了乳腺癌和卵巢癌相對人群特異性發生了的的標準發病率（Standardized incidence ratios, SIRs），具體結果如下：

至80歲時乳腺癌累積風險：BRCA1突變者：72%（95%置信區間：65%～79%）；BRCA2突變者：69%（95%置信區間：61%～77%）。

至80歲時卵巢癌累積風險：BRCA1突變者：44%（95%置信區間：36%～53%）；BRCA2突變者：17%（95%置信區間：11%～25%）。

單側乳腺癌診斷20年後對側乳腺癌累積風險：BRCA1突變者：40%（95%置信區間：35%～45%）；BRCA2突變者：26%（95%置信區間：20%～33%）；風險比0.62（95%置信區間：0.47～0.82，相差P=0.001）。

BRCA1和BRCA2突變攜帶者的乳腺癌風險評估隨著一級和二級親屬中確診乳腺癌人數的增加而增加（對於BRCA1，P＜0.001;對於BRCA2，P=0.02）。有≥2個乳腺癌親屬的女性與沒有乳腺癌家族史的女性相比：

具有卵巢癌家族史的BRCA1攜帶者與沒有卵巢癌家族史的女性相比，卵巢癌風險無顯著性差異（風險比為1.37[95% CI, 0.89-2.11）；在BRCA2突變攜帶者中有相同的結論，但具有卵巢癌家族史的女性數量較少（N=5）。有意思的是，對於BRCA1突變的攜帶者，與沒有卵巢癌家族史的女性相比，具有卵巢癌家族史的女性患乳腺癌的風險較低。

BRCA1基因上，位於c.2282-c.4071區域以外的突變與該區域的突變相比，乳腺癌的風險更高（風險比為1.46[95%CI，1.11-1.93]; P = .007），但卵巢癌風險無顯著差異。與同一區域的突變相比，BRCA1c.68_69delAG或c.5266dupC突變的乳腺癌或卵巢癌風險無顯著差異。

BRCA2基因上，OCCR區域（廣義定義：5』-c.2830, c.2831 -c.6401,c.6402-3』;狹義定義：5』-c.3846, c.3847-c.6275, c.6276 -3』）以外的突變與OCCR區域中的突變相比，乳腺癌的風險更高（基於狹義定義風險比為1.70 [95%CI, 1.18-2.46], P=0 .005; 基於廣義定義風險比為1.93 [95% CI,1.36-2.74]; P＜0.001），但卵巢癌風險無顯著差異。

BRCA2基因OCCR區域， c.5946delT突變攜帶者與其他突變攜帶著相比，乳腺癌風險無顯著差異（風險比為0.73[95% CI, 0.35-1.54];P= .41）。在調整乳腺癌家族史和排除BRCA2c.5946delT突變後，突變位置與風險存在顯著的關聯性。具體結果如下：

參考文獻：

【1】Kuchenbaecker KBet al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 andBRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.

【2】A J Lee et al.BOADICEAbreast cancer risk prediction model: updates to cancer incidences, tumourpathology and web interface. BJC (2013), 1–11

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