陳昌福：如何科學選用漁用藥物？

藥物敏感試驗是水生動物執業獸醫師進行漁用藥物合理應用的重要參考指標之一，對於其正確理解，不能單純依據報告上敏感、耐葯或中介的字眼，還應結合患病水生動物機體因素、藥物的葯動學和藥效學特點、致病菌耐葯機制、給葯途徑對藥物流失程度的影響等因素，綜合分析後方可做出正確的判斷。

水生動物執業獸醫師在應用藥物敏感試驗結果指導漁用藥物選擇時，常出現不熟悉漁用藥物的抗菌譜等藥學特性、不了解致病菌的天然耐藥性、不考慮給葯途徑對藥物流失程度影響等情況。為此，這裡進行藥物敏感試驗結果與抗菌藥物選擇的關聯性分析，期望能更好地運用藥物敏感試驗結果指導漁用藥物的合理選擇，為水生動物執業獸醫師合理使用漁用藥物做一些嘗試。

一、正確理解藥物敏感試驗結果與臨床藥效差異現象

用藥物治療水產養殖動物疾病時，以細菌葯敏實驗結果為依據進行漁用藥物選擇，一般能取得較為滿意的臨床療效。但是，有時候也會出現藥物敏感試驗結果與實際用藥療效出入較大、即使採用了敏感藥物也治療無效的情況。遇到這樣的情況，水生動物執業獸醫師應該正確理解藥物敏感試驗結果與實際用藥效果存在正常的差異性，找出用藥失敗的原因，更好地制定治療方案。

藥物敏感試驗結果與實際用藥效果存在差異的原因主要有以下幾方面：

1.環境因素

離體葯敏試驗和體內藥物療效確實有差異，主要是因為水產養殖動物的體內、外環境不同，敏感菌可能在其機體內環境的刺激及誘導下，轉化為耐葯菌，導致漁用藥物的抑、殺菌作用失效，而離體環境並不具備上述條件。因此，致病菌在機體內、外環境中可能表現出對藥物敏感性的偏差。

2.患病水產養殖動物機體因素

患病水產養殖動物機體因素可能影響漁用藥物的效能發揮，如養殖魚類在受到愛德華菌感染時，腎臟會受到致病菌嚴重傷害。而腎臟是魚類的重要免疫器官，在沒有免疫系統參與的情況下，漁用藥物抗菌效果會比較差，因為由抗菌藥物抑制或者殺死的致病菌不能被魚體免疫系統及時清除時，被抑制或者殺死的致病菌內毒素也有可能繼續造成對魚體的傷害，可能間接地導致藥物治療的失敗。

3.致病菌因素

致病菌耐藥性的迅速增強，多重耐葯致病菌引起的難治性感染已構成水產養殖動物高死亡率的重要因素。原因是致病菌的天然耐葯譜是相對穩定的，而獲得性耐葯譜是多變的，按傳統的經驗治療疾病時就可能失敗。

4.藥物因素

用藥不當是導致葯敏療效差異的最主要因素，主要包括以下幾方面：

(1)藥物的用法用量不當：藥物的用法用量不當是影響藥物治療效果的重要因素之一。對於時間依賴性抗菌藥物，如果採取一日劑量一次給葯，就有可能導致藥效持續時間不夠，應該根據實際需要增加給葯次數；對於濃度依賴性抗菌藥物，如果選擇少量多次給葯，則可能導致藥物濃度不足，應該採用大劑量一次性給葯的方法。

(2)錯誤選擇在靶位器官中血葯濃度低的藥物：當藥物進入水產養殖動物體內後，在機體內各器官和組織中的分布濃度是有所不同的。如果不了解藥物的葯代動力學特點，錯誤選擇在靶位器官中血葯濃度過低的藥物，可能會使藥物療效事倍功半。

(3)沒有注意聯合用藥中的配伍禁忌：同時將幾種藥物聯合用藥來治療水生動物的疾病時，如果聯合用藥選擇不當也可能影響到藥物的治療效果。

5.樣本因素

目前，普通的水產養殖用微生物實驗室進行致病菌培養僅限於對需氧非苛養菌的檢測，而對於厭氧菌、L型細菌以及一些對氧或營養有特殊要求的致病菌，都是難以培養出來的。因此，如果導致水生動物的致病菌並非需氧非苛養菌而是苛養菌的話，就容易發生對致病菌的判斷錯誤，導致藥物敏感性測定結果與藥物治療效果無關的情況發生。

二、正確運用藥物敏感試驗結果指導藥物選擇

正確運用藥物敏感試驗結果指導藥物選擇，應考慮以下幾方面的內容。

1.根據樣本組織特點合理制定給藥方案

首先，水生動物執業獸醫師在根據離體藥物敏感性測定結果選擇藥物時，應考慮選擇在患病水生動物病灶中血葯濃度靶向分布較高的抗菌藥物。如果是針對腸炎等腸道內致病菌完成藥物敏感試驗結果，就應該選擇難以被組織吸收的藥物，避免因為藥物吸收進組織後對臟器導致藥物傷害；而如果是從肝、脾、腎或者鰓上分離致病菌完成的藥物敏感試驗，就應該選擇容易被吸收的藥物，使血葯濃度在靶器官中容易達到較高的濃度。

2.根據病原菌特點合理選擇抗菌藥物

部分病原菌對某些抗菌藥物存在天然耐葯情況，如柱狀黃桿菌對硫酸新黴素具有天然耐葯；鮑曼不動桿菌對第一代頭孢菌素天然耐葯。因此，水生動物執業獸醫師應根據病原菌特點合理選擇抗菌藥物，如果水生動物的爛鰓病為柱狀黃桿菌感染，即使離體藥物敏感試驗顯示硫酸新黴素敏感，仍應避免選擇硫酸新黴素。另外，部分病原菌如嗜水氣單胞菌作為淡水魚類細菌性敗血症的重要病原菌，導致的死亡率也很高，其中多重耐葯泛耐葯株對目前我國允許使用的抗菌藥物均耐葯。因此，在可能的情況下應考慮選擇聯合用藥。

3.根據藥物葯動學、藥效學特點合理選擇藥物

如水生動物執業獸醫師在考慮抗菌藥物給藥方案時，還應該參考一些必要的規則，如美國臨床實驗室標準化委員會(CLSI)擬定的葯敏標準，是根據不同藥物進入機體後，血液中最高藥物濃度與該藥物體外最低抑菌濃度(MIC)之間的關係所制定的。一般情況下，最高血葯濃度(Cmax)高於藥物對致病菌的最低抑菌濃度(MIC)4～8倍，確定為敏感(S)；Cmax/MIC＝1～2倍，確定為中介度；Cmax/MIC＜1為耐葯(R)。雖然不同的藥物在判斷敏感等級時Cmax/MIC比值不完全與上述數字相同，但是有一個因素是一致的，即都是按血葯濃度為基礎制定的判定藥物敏感與否的標準。

目前CLSI還沒有對局部感染的葯敏判斷標準。由於抗菌藥物進入體內後並不是一定血葯濃度高於其他體液或組織濃度，如頭孢哌酮在用藥1～3小時膽汁中的濃度是血液濃度的100倍；環丙沙星在尿液的濃度可達200.0毫克/升是血液的50倍；左氧氟沙星在腎組織的濃度是血液濃度的2～5倍。因此，如果在上述高藥物濃度部位感染時，按CLSI制定的標準判斷敏感性，就不能獲得體外葯敏和體內療效一致的結果。所以，在考慮給藥方案時還應該充分考慮到藥物在機體內的分布特性。

不同的患者感染的病原菌不同、病原菌的數量不同、藥物與血漿蛋白結合率不同、藥物代謝產物是否具有與原葯類似的抗菌活性等，這些因素都會改變藥物在機體內的抗菌活性。因為抗菌藥物在體內的療效還與藥物代謝動力學(pharmacokinetics)、藥物效應動力學(pharmacodynamics)PK/PD參數有關。對時間依賴性的抗菌葯如β-內醯胺類的藥物、大環內酯類、克林黴素、糖肽類等以T＞MIC，即在兩次用藥間隔的時間中應有大於50%時間的血葯濃度高於MIC值，才可達到臨床療效；而氨基糖甙類和喹諾酮類屬濃度依賴性抗生素，與療效有關的參數是AUC/MIC，即曲線下面積。當葯敏報告為敏感(S)，表示用常規劑量治療可獲得臨床療效；葯敏報告是中介度(I)，表示加大劑量或藥物濃縮部位可有療效；葯敏報告耐葯(R)，表示該葯無療效。但對β-內醯胺類的藥物只有當劑量達到T＞MIC、大於50.0%時臨床療效才可達到85.0%以上。

目前制定的折點和劑量的關係中某些藥物並不能達到折點、劑量和療效的統一。如頭孢噻肟，CLSI的判斷MIC標準是≤8、16～32、＞64，敏感等級分別為S、I和R。研究結果表明，如果按CLSI判斷標準常規用藥不能達到「藥物濃度高於MIC的時間」(T＞MIC)大於50%的標準，而只有把判斷MIC標準修改為≤1為S、2為I、4為R，劑量為1克(每8小時一次)時可達到T＞MIC大於50%的標準，才可能獲得臨床療效。其他β-內醯胺類的藥物如頭孢唑肟、頭孢曲松、氨曲南等也存在同樣的問題。在近年的ECCMID(歐洲微生物和感染疾病年會)會議上有很多人呼籲CLSI改變藥物判斷標準的折點，有些國家建立自己國家的標準，目的就是達到折點、劑量和療效的統一。

應了解和掌握抗菌藥物的葯代動力學特點或藥效學特點，如恩諾沙星本身具有很強的抗腸道菌的能力，就沒有必要聯用其他藥物。

4.應考慮環境因素對用藥效果的影響

Fribourgh等(1969)認為對養殖魚類口服給葯時，要達到藥物對魚類疾病良好的治療效果，就必須滿足如下的一些基本條件。

(1)給予的藥物在飼料中能均勻地分布。

(2)在飼料中含有抑制和殺滅致病菌所需要的充分藥物劑量，當魚類正常攝食飼料後能在魚體內達到治療疾病所需要的藥物濃度。

(3)給予的藥物在飼料中的穩定性良好。

(4)製備的藥物飼料對魚類具有良好的適口性。

(5)飼料中的化學成分對藥物理化性能不會產生明顯的影響。

(6)在藥物飼料被魚類攝食之前，其中含有的藥物不會大量地從飼料中溶出。

三、建議

要做到正確運用藥物敏感試驗結果指導水產養殖動物疾病治療中藥物選擇，主要應做到以下幾點：

1.根據藥物藥效學、葯代動力學特點，合理選擇靶位器官血葯濃度分布較高的藥物，正確制定藥物給藥方案，包括藥物的用法、用量、給葯途徑以及溶媒選擇等。

2.綜合考慮藥物對患病水產養殖動物生理病理狀態的影響，避免選擇存在可能加重水產養殖動物病情不良反應的藥物。

3.掌握常見病原菌的耐葯機制知識，避免選擇存在病原菌天然耐葯或獲得性耐葯的抗菌藥物。

4.當出現敏感藥物抗致病菌失效時，應正確理解藥敏藥效差異現象，找出抗致病菌失效的原因，如果是不當用藥因素，應調整抗菌治療方案，包括更換藥物，合理選擇用法用量、給葯途徑、溶媒等；如果是樣本因素，應重新抽樣檢查；如果是水產養殖動物機體因素，則應繼續應用，並在飼料中適當添加免疫增強劑等，以增強水產養殖動物的免疫機能。

綜上所述，廣大水生動物執業獸醫師應重視病原學的診斷，正確選用藥物採用聯合用藥發揮藥物的協同效應，嚴格控制藥物應用指征，避免濫用，防止或減少耐葯菌株的產生。正確理解藥物敏感試驗結果，合理指導藥物的選擇，才能達到早期目標治療、延緩耐葯菌株的發展、提高患病水產養殖動物存活率的目的。

華中農業大學水產學院 陳昌福

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