疾病不是核心基因說了算 精準醫療根基或被推翻？

1999年，一群科學家檢測了大約150對兄弟姐妹的基因組，試圖找到與自閉症有關的基因。但他們一無所獲。他們根據研究結果推斷，這是因為自閉症的發生與否並不是少數基因的控制。相反，它可能受到大量基因的影響，而每個基因都具有的影響很小。科學家認為，可能有超過15個類似的基因影響著自閉症的發生與否。

二十年後的今天，這個數字看起來荒謬而天真。如果你告訴現代遺傳學家，人體一個複雜的表徵，無論其是諸如體重或身高的物理表徵，還是像癌症或精神分裂症這樣的疾病風險只是15個基因共同作用的結果，可能會貽笑大方。現在學術界公認，這樣的表徵是成千上萬遺傳變異體共同作用的結果。絕大多數基因只有微小的影響，但聯合起來，它們可以顯著塑造我們的身體表徵或是影響我們的健康。每個基因的影響很小，但聯合起來卻很強大。

但斯坦福大學研究人員Evan Boyle，Yang Li和Jonathan Pritchard卻認為相關研究遠不夠透徹深入。

他們指出，研究人員通常認為，數千個弱效應的遺傳變異體都將聚集在相關基因中。例如，你可能會認為與高度相關的變體將會影響控制骨骼生長的相關基因。同樣，與精神分裂症相關的變異體可能會影響到參與神經系統的基因。Pritchard指出：「有一個這樣的概念，對於涉及一種特質的每一個基因來說，該基因與特徵之間都有著一定的聯繫，「但他認為這只是部分現象。

Pritchard認為，在這樣的模式中會有這樣的「核心基因」，會通過生物學意義的方式來影響特質。但基因不會獨立起作用工作，它們也會在一個體系中相互影響，所以「如果一個變體改變了任何一個基因，它就會改變整個基因網路，」Boyle如是指出。他認為這些基因網路內的關聯很強，單個基因與基因之間距離也很近。這意味著基本上任何基因的變化都會向周圍輻射，從而影響到特定性狀的核心基因。

斯坦福大學的三維研究人員將其稱之為「全基因模型」（omnigenic model）。簡單的講，他們認為大多數基因對大多數表徵都很重要。

更具體地說，這意味著諸如神經元細胞或心肌細胞等特定類型細胞中的所有基因，都會涉及到這些細胞的每一個複雜特徵。所以，幾乎神經元中的所有基因都將影響到一個人的智力，關係到其患有痴呆的風險或是學習能力。其中一些基因可能在其中扮演著主角的角色，而其他人則是配角。但是很少有基因會被完全置身於事外。

這可一成果或許能夠解釋為什麼搜尋複雜性狀背後的遺傳變異體是如此的艱巨。例如，一項名為GIANT的大型曾檢測了25萬人的基因組，從中確定了影響我們身高的700種遺傳變體。如預料的那樣，其中每個遺傳變體對於身高都有著微小的影響，大約有一毫米的身高影響。綜合作用下，他們藉此解釋了歐洲人血統中存在16％的上述遺傳變異體。這一比例並不是很大。而科學家曾估計，大約80％的人體高度變異可以通過遺傳因素來解釋。但是缺失的部分在哪裡？

Pritchard與整個研究團隊重新分析了GIANT數據，並計算出可能有超過100,000種遺傳變體會影響到我們的身高，其中大多數遺傳變體的影響非常之小，以至於很難將它們與統計學噪音區分開來，因此遺傳學家通常會忽視它們。但是該研究團隊指出，由於很多相同的弱信號在不同的研究中都存在，表明這些微弱影響也是一種真實存在。Pritchard指出，「由於這些遺傳變體均勻分布在在整個基因組上，因此它們的影響幾乎涉及到所有基因。「

通過分析其他諸如類風濕關節炎，精神分裂症和克羅恩病等大型遺傳學研究，該找到了能夠佐證其全基因模型的更多證據。這些研究確定的許多變體似乎與所涉及的疾病有關。例如，一些精神分裂症遺傳變體影響到了參與神經系統的基因。但是在大多數情況下，這些遺傳變體影響到的基因並不一定會參與某些具體的人體表徵功能實現，而是一種通用的影響。根據全基因模式的理論，這種基因只是通過影響到與所涉疾病關聯性更強的核心基因，從而以偶然方式造成疾病的風險。Pritchard指出，「這是我可以想到的能夠與數據相符的唯一模型。「

約翰霍普金斯醫學遺傳學家阿拉溫達·查克拉瓦蒂（Aravinda Chakravarti）說：「Pritchard是一位非常有知覺力的調查人員，他們的研究超越了大多數人所做的工作。 「我能確信這一切都是正確的嗎？不，但它非常引人注目。這是一個值得重視的假設，我們必須證實或者反駁。「

如果Pritchard是正確的，這對遺傳學作為一個領域有很大的影響。遺傳學家通過各種搜索以確定各種遺傳特徵和疾病背後的變體，希望藉此找出生物學體征的本質所在。例如，他們希望可以向我們展示人類的身體如何發展，或指出治療疾病的新方法。但是，如果Pritchard是正確的，那麼大多數遺傳變體無意於提供這樣的線索，因為它們都是以偶然方式施加影響。

可以這樣說，很多人會為同一個公司而工作，但同樣一群人的生活也受到所遇到的所有人的影響——朋友，室友，合作夥伴，計程車司機，路人等。如果你列出與公司有關的影響，所有這些人都會出現在名單上。Pritchard認為我們的基因也是如此。如果是這樣，他說：「我不清楚，增加你的研究樣本量是否會有所幫助。」

他說，更好的研究是映射出在不同細胞內運行的基因網路。一旦我們知曉了這些，我們將更好地了解未來大型研究的結果。 「這是一個非常困難的事情，」 Boyle指出，。 「長期來看，即使了解一種基因在一種疾病中的作用已經被視為一個重大的成功。現在，我們必須以某種方式理解，數百或數千個基因的組合如何以複雜的方式協同工作。這超出了我們目前的能力範圍。「

然而，有些項目正在努力做到這一點。Pritchard說：「我很想知道這些關聯網路的想法是否正確。我認為其能夠告訴我們一些關於我們細胞如何工作的深入內容。」

本文來源：網易科學

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